復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌卡培他濱維持治療的臨床觀察

吳靜娜，李　亮，黃喜文，王秋明

(梅州市人民醫(yī)院化療三科,廣東 梅州　514021)

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復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌卡培他濱維持治療的臨床觀察

吳靜娜，李亮，黃喜文，王秋明

(梅州市人民醫(yī)院化療三科,廣東 梅州514021)

摘要：目的評價應(yīng)用卡培他濱對一線化療后未進展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌進行維持治療的療效及安全性。方法將該院93例接受一線化療有效的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的雌激素受體(ER) 、孕激素受體(PR)及人類表皮生長因子受體2(HER2)全陰性的乳腺癌按隨機數(shù)字表法分為卡培他濱維持觀察組和對照組，觀察組47例口服卡培他濱，疾病進展或者不良反應(yīng)不能耐受則停止治療；對照組46例予以定期隨訪觀察。比較兩組療效、無進展生存期和不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組中位無進展生存期(MPFS)為8個月(3～18月)，高于對照組的4.5個月(2.5～12個月)，生存率的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=27.74，P<0.01)。觀察組客觀緩解率(ORR)和腫瘤控制率(DCR)分別為55.32%和87.23%，均顯著高于對照組。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及手足綜合征，均可耐受。結(jié)論卡培他濱維持治療對一線化療有效的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌療效好，可明顯延長患者的無進展生存期，不良反應(yīng)輕且可耐受。

關(guān)鍵詞：乳腺腫瘤；維持化療；卡培他濱

乳腺癌在女性惡性腫瘤中占第一位，每年全世界約有120萬～140萬女性患乳腺癌，造成的死亡約41萬[1]。常規(guī)乳腺切除術(shù)輔以化療、放療雖可降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風險，但仍有30%～40%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。晚期乳腺癌目前仍不可治愈，中位生存期僅有2～3年[2]。乳腺癌的分子分型是該領(lǐng)域近年來的一個里程碑，乳腺癌由不同的分子亞型組成，不同亞型乳腺癌具有不同的生物學特征、治療反應(yīng)性及預(yù)后。乳腺癌中雌激素受體(ER) 、孕激素受體(PR)及人類表皮生長因子受體2(HER2)均陰性的三陰性乳腺癌(TNBC)約占女性乳腺癌的15%～25%,其病理分級高,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早,預(yù)后較其他類型乳腺癌患者差[3]。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一旦停止治療易進展惡化，因此維持治療很重要。對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療雖為姑息性，但可以減輕癥狀，提高生存質(zhì)量，延長生存時間。卡培他濱是一種新型口服氟尿嘧啶制劑，具有依從性好、生物利用度佳、靶向性高等特點，對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療療效較好[4-7]。梅州市人民醫(yī)院腫瘤科采用卡培他濱對一線化療后獲穩(wěn)定的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌(TNBC)患者進行維持治療并取得較好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取梅州市人民醫(yī)院腫瘤科于2011年1月至2014年12月收治93例女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，ER、PR及HER2均為陰性，年齡為28～78歲，中位年齡為52歲。PS評分為0～1分，未絕經(jīng)者45例，絕經(jīng)者48例。轉(zhuǎn)移部位為骨轉(zhuǎn)移29例、肝轉(zhuǎn)移20例、肺轉(zhuǎn)移25例、2個部位以上轉(zhuǎn)移19例。

1.2入選標準所有患者均接受了4～8個周期的一線聯(lián)合化療，一線化療后取得完全緩解(CR)1例、部分緩解(PR)58例、疾病穩(wěn)定(SD)34例。患者均有可以觀測的影像學指標，預(yù)計生存期均為3個月以上。治療前行體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、彩超、CT等檢查，排除化療禁忌證。本研究經(jīng)梅州市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書，且有良好的依從性。

1.3治療方法采用隨機數(shù)字表法將患者分為卡培他濱維持觀察組和對照組，觀察組47例，對照組46例。觀察組在4～8個周期的一線化療后第21天開始維持治療，每日口服卡培他濱2次，劑量為1 000mg·m-2，餐后30min溫開水送服，第1～14天持續(xù)服藥，間隔7d，每21d為一個周期，2個周期后開始療效評價，疾病進展或者不良反應(yīng)不可耐受則停止維持治療。主要觀察指標為無進展生存期(PFS)，開始計算無進展生存期的起始日期為4～8個周期的一線化療后第21天，同時記錄藥物不良反應(yīng)。對照組未給予特殊治療，以定期隨訪觀察為主。兩組對象在開始后均能參與療效評價，隨訪截止至2015年10月31日。

1.4療效及不良反應(yīng)評定標準根據(jù)WHO實體瘤療效評價標準(RECIST)進行療效評價。CR指所有目標病灶消失；PR指基線病灶最大徑之和減少至少30%；PD指基線病灶最大徑之和增加至少20%或新發(fā)病灶出現(xiàn)；SD指基線病灶最大徑之和介于PR和病變進展(PD)之間。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總?cè)藬?shù)×100%，腫瘤控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總?cè)藬?shù)×100%。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)程度分為0～Ⅳ級，手足綜合征分為Ⅰ～Ⅲ級[8]。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS16.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用獨立樣本的t檢驗，計數(shù)資料采用Pearsonχ2檢驗或Fisher’s精確概率檢驗，使用Kaplan-Meier法進行生存分析，繪制生存曲線，使用Log-rank檢驗比較兩組的生存率，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，檢驗水準α取值為0.05。

2結(jié)果

2.1一般資料比較觀察組和對照組的一般資料見表1，兩組對象的年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、乳腺癌轉(zhuǎn)移部位以及一線化療療程數(shù)的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2近期療效觀察組給予卡培他濱維持治療2～18個周期，共完成246個周期化療，平均維持治療周期為5.3個。觀察組47例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS為3～18月，MPFS為8個月；對照組46例患者的PFS為2.5～12個月，MPFS為4.5個月。兩組生存率的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=27.74，P<0.01)，見圖1。

表1　卡培他濱維持兩組的一般特征

圖1　兩組PFS生存曲線

卡培他濱維持觀察組獲CR1例(2.13%)，為原獲得PR的病例，PR25例(53.19%)、SD15例(31.91%)、PD6例(12.77%)。對照組獲得SD17例(36.96%)、PD29例(63.04%)。兩組患者近期療效的差異有統(tǒng)計學意義(Fisher′s精確概率=47.96，P<0.01)。觀察組ORR=55.32%，DCR=87.23%；對照組ORR=0，DCR=36.96%。

2.3不良反應(yīng)常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及手足綜合征，具體見表2。10例患者出現(xiàn)血小板降低，占21.28%，均為Ⅰ～Ⅱ級；28例患者出現(xiàn)粒細胞降低，其中Ⅰ～Ⅱ級占53.19%，Ⅲ級占6.38%。61.70%的患者有胃腸道反應(yīng)，68.09%的患者出現(xiàn)肝功能損害，也均為Ⅰ～Ⅱ級。共有24例患者出現(xiàn)手足綜合征，其中Ⅰ～Ⅱ級占46.81%，Ⅲ級占4.26%。上述不良反應(yīng)可耐受或經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)治療有關(guān)的死亡病例。

表2　卡培他濱維持觀察組的不良反應(yīng)/例(%)

3討論

ER、PR和HER2均為陰性的三陰性乳腺癌是一種高侵襲性、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差的乳腺癌。因缺乏內(nèi)分泌治療和分子靶向治療指征，其治療方法相對于其他類型乳腺癌有所限制。而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者往往失去手術(shù)時機，雖然一線聯(lián)合化療的有效率可以達到40%～50%，但患者緩解期較短，而且患者往往不能耐受較重的藥物不良反應(yīng)。為了提高患者的生活質(zhì)量，延長其生存時間，減輕治療的不良反應(yīng),治療方案的選擇和優(yōu)化對于治療效果十分關(guān)鍵,使用毒性低、效果好、依從性佳的維持治療方案來延長復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者的疾病進展時間、提高生存質(zhì)量就非常重要[9]。卡培他濱是一種新型氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，口服給藥后經(jīng)腸道吸收，經(jīng)逐級酶聯(lián)反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為有抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶(5-Fu)，最終由胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)催化完成。由于TP酶在乳腺癌中的濃度高于正常組織，因此卡培他濱對正常組織損傷較小，而對腫瘤細胞呈選擇性特異性殺傷，具有較高的靶向性, 能夠優(yōu)先進入腫瘤組織中，抗腫瘤活性高，不良反應(yīng)輕，是目前最常用的乳腺癌口服化療藥物。因克服了胃腸外給藥的屏障問題,對乳腺癌具有較好的臨床療效。

由于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌為不可治愈性疾病，化療停止后疾病相對容易發(fā)生進展,可將晚期乳腺癌參照慢性病的管理模式進行長期的、全程管理的治療模式，進行維持治療。維持治療方案的選擇確定對預(yù)后有重要的影響,它能夠明顯延長乳腺癌患者的疾病進展時間，從而提高生活質(zhì)量。維持治療的主要目的是進一步鞏固一線治療的療效,延緩疾病進展,最終延長無進展生存期,還可以減少化療藥物毒性的積累,進一步提高患者生活質(zhì)量。晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)過一線化療獲得良好療效后，繼續(xù)使用卡培他濱作為維持治療，可明顯延長疾病無進展時間，改善生活質(zhì)量。多個研究中心的研究結(jié)果顯示,卡培他濱單藥治療晚期乳腺癌的有效率為20%～40%,治療中不需要輔助用藥,安全性好,患者有較好的生活質(zhì)量。美國一項研究顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線化療有效或穩(wěn)定后使用卡培他濱單藥維持治療，32.2%患者臨床獲益，81%的患者保持原有的療效，中位腫瘤進展時間為4個月[10]。Stockler等[11]將323例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機分為卡培他濱間斷觀察組、持續(xù)觀察組和CMF方案聯(lián)合化療組，結(jié)果顯示，卡培他濱組和CMF組的中位生存時間分別為22個月和18個月，卡培他濱較CMF組能有效延長患者的生存時間，且除了手足綜合征以外的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于CMF組。Kotsori等[12]觀察卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌具有近期療效好、不良反應(yīng)輕，可作為晚期三陰性乳腺癌的一、二線用藥。國內(nèi)羅海濤等[3]將46例一線治療后獲益的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者隨機分為卡培他濱維持觀察組和多西他賽聯(lián)合順鉑觀察組，卡培他濱觀察組的ORR為65.2%，DCR為91.3%，顯著高于多西他賽聯(lián)合順鉑觀察組的34.8%和47.8%。Huang等[13]對65例一線或二線化療療效達穩(wěn)定或緩解的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，口服卡培他濱維持治療，卡培他濱維持治療有效率為5.1%，中位腫瘤進展時間是4.4個月。

本研究將進行了4～8個周期的一線聯(lián)合化療有效的93例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌采用隨機數(shù)字表分為口服卡培他濱維持觀察組和對照觀察組，對卡培他濱維持治療的臨床療效進行評價。觀察組的MPFS為8個月，顯著高于對照組的4.5個月。觀察組ORR及DCR分別為55.32%和87.23%，均顯著高于對照組。不良反應(yīng)方面，觀察組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及手足綜合征等不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級，僅6.38%的患者粒細胞降低為Ⅲ級，對癥治療后手足綜合征的毒性反應(yīng)明顯減輕,可繼續(xù)進行治療,維持治療作為一種有效的治療模式有較好的應(yīng)用前景。

本研究認為對晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌一線化療有效的患者進行卡培他濱維持治療可以延長患者的PFS，取得良好的療效，且具有毒性低、安全耐受的優(yōu)點。但并非所有的患者都需要維持治療，如何確定合適的治療對象,如何確定最佳維持治療方案,以及對遠期生存質(zhì)量的確定都需要進一步的臨床研究。

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Clinicalobservationofcapecitabinemaintenancetreatmentforrecurrenttriple-negativebreastcancerpatients

WUJing-na,LILiang,HUANGXi-wen,etal

(The Third Department of chemotherapy,Meizhou Municipal People's Hospital,Meizhou,Guangdong514021,China)

Abstract:ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofcapecitabinemaintenancechemotherapyforrecurrenttriple-negativebreastcancerpatientswithoutprogresspost-chemotherapyoffirstline.MethodsAtotalof93recurrentmetastaticbreastcancerpatients,whowerenegativeforER,PRandHER2,hadbeenevaluatedasCR/PR/SDafterfirst-linechemotherapy,wererandomlydividedintocapecitabinemaintenancetreatinggroupandcontrolgroup.Thetreatinggroup(47cases)tookcapecitabineorally,andstoppedtreatmentwhendiseaseprogressingorbeingintoleranttoadversereaction.Thecontrolgroup(46cases)weregivenfollow-upregularly.Theefficacy,progressionfreesurvival(PFS),andadversereactionwerecompared.ResultsThemedianPFSoftreatinggroupwas8months(3～18months),higherthanthatofcontrolgroupwhichwas4.5months(2.5～12months),andthedifferenceofsurvivalwasstatisticallysignificant(χ2=27.74，P<0.01).TheORRandDCRoftreatinggroupwere55.32%and87.23%respectively,obviouslyhigherthanthoseofcontrolgroup.Themainadversereactionsweremyelosuppression,gastrointestinalreaction,liverfunctionlesionandhand-footsyndrome,whichwerealltolerable.ConclusionsMaintenancechemotherapywithcapecitabinecanachievefineefficacyforrecurrenttriple-negativebreastcancerpatientswithoutprogressionpost-chemotherapy,andcanprolongobviouslytheprogressionfreesurvival.Theadversereactionswerelightandtolerable.

Keywords:Breastneoplasms;Maintenancechemotherapy;Capecitabine

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.047

(收稿日期：2016-02-23，修回日期：2016-04-30)