進展期胃癌術后輔助放化療與單純化療的比較*

姚春梅,肖克源，馬淑盟，趙　軍△

(1.淮北礦工總醫院集團腫瘤科，安徽淮北 235000；2.山西醫科大學附屬長治市人民醫院腫瘤內科，山西長治 046000)

?

進展期胃癌術后輔助放化療與單純化療的比較*

姚春梅1,肖克源2，馬淑盟2，趙軍2△

(1.淮北礦工總醫院集團腫瘤科，安徽淮北 235000；2.山西醫科大學附屬長治市人民醫院腫瘤內科，山西長治 046000)

[摘要]目的對比分析進展期胃癌術后輔助放化療及單純化療的療效及不良反應。方法64例局部晚期胃癌術后患者，分為觀察組和對照組各32例。觀察組：接受卡培他濱1 000 mg/m2(每天2次)，第1～14天聯合奧沙利鉑130 mg/m2，聯合方案化療4周期后，給予卡培他濱825 mg/m2(每天2次)，第1～35天聯合三維適形(3DCRT)同步放化療(總劑量45 Gy，共25次，5周完成)；對照組：給予卡培他濱聯合奧沙利鉑化療方案6周期。同期觀察疾病進展時間,1年和2年生存率和毒性反應。結果64例患者隨訪率100%，觀察組和對照組各項比較：1+2級惡心、嘔吐發生率分別為87.50%、62.50%(P<0.05)，其余不良反應組間對比，差異均無統計學意義(均P>0.05)；1年總生存率和無復發生存率分別為90.63%、87.50%(P>0.05)和84.38%、62.50%(P<0.05)；2年總生存率和無復發生存率分別為84.38%、59.38%(P<0.05)和75.00%、50.00%(P<0.05)。結論進展期胃癌術后化療4周期后采用3DCRT聯合卡培他濱同步放化療，局部控制率和生存率有所提高，不良反應耐受性良好。

[關鍵詞]胃癌術后；三維適形放療；卡培他濱；同步放化療

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，由于早期胃癌無明顯的臨床癥狀，大部分患者確診時已處于中晚期，根治性手術的應用，胃癌存活率有所提高[1]。然而，由于胃的淋巴引流途徑廣泛，即使經過R0、D2根治性手術切除后，進展期胃癌術后仍然有很高的局部復發率，其淋巴結的轉移率及復發率可高達50%～70%[2-3]。局部復發和遠處轉移成為胃癌根治術后失敗的主要原因，尤其當腫瘤穿透胃漿膜層或有淋巴結轉移時。因此，在胃癌患者經手術治療后，人們試圖開展各種多學科的綜合治療以提高治愈率，更注重手術、放療、化療和靶向治療的多學科綜合及序貫治療，其模式包括術后輔助化療、術后單純放療、術后同步放化療、新輔助化療等。已有臨床研究顯示術后放化療多數患者能夠耐受，且能提高局部控制率，消滅轉移灶延長生存期[4]。本文將64例進展期胃癌術后患者分為兩組，分別進行4周期化療后接受卡培他濱片聯合三維適形(3DCRT)同步放化療和單純6周期化療，比較兩組的療效和不良反應，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料2010年7月至2012年10月，淮北礦工總醫院集團腫瘤科共收治的進展期胃癌術后患者103例，其中64例局部晚期患者，接受畢Ⅱ式，D1根治術，病理均為潰瘍性腺癌，區域淋巴結清掃數目大于或等于15枚；KPS大于或等于70分，均無遠處轉移。分為同步放化療組(觀察組)和單純化療組(對照組)各32例，其中男53例，女11例，年齡32～73歲，中位年齡60.67歲；胃賁門部癌12例，胃底癌8例，胃體癌18例，胃竇癌26例；TNM分期Ⅱ、Ⅲ期分別為16例、48例；胃大部切除術56例，全胃切除術8例；60例有淋巴結侵犯或轉移，其中有4例伴有脈管癌栓，2例切緣陽性。兩組患者年齡和臨床分期等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表 1。本研究經過本院倫理委員會批準后進行。

表1　兩組患者一般資料比較(n=32)

1.2方法

1.2.1治療方法化療：對照組采用卡培他濱1 000 mg/m2(每天2次)，第1～14天聯合奧沙利鉑130 mg/m2，6周期；觀察組采用卡培他濱1 000 mg/m2(每天2次)，第1～14天聯合奧沙利鉑130 mg/m2，聯合方案化療4周期后，第1～35天給予卡培他濱825 mg/m2(每天2次)。3DCRT：觀察組每例患者空腹4 h，定位前2 h口服800 mL稀釋造影劑及定位時喝200 mL(20%泛影葡胺20 mL溶于1 000 mL水中)，充分顯影殘胃及腸，以后每次治療時均飲清水200 mL代替。患者取仰臥位，雙手抱頭置額部，在體表描記擺位線，用塑料體膜固定，體膜上鉛點標好大致腫瘤中心及兩側激光點。然后行螺旋CT 5 mm層厚增強掃描，范圍從膈上5 cm(相當于第7～8胸椎水平，賁門癌上界到胸骨角水平)至臍水平(右腎下極)，將圖像傳入elekta1 Precise PIAN計劃系統(TPS)，根據術前檢查、CT 片、手術記錄和術中標記共同勾畫臨床靶體積(CTV)。CTV范圍：瘤床、吻合口及淋巴引流區域。淋巴引流區域包括胃周、腹腔、腹主動脈旁、脾門、肝門、肝十二指腸及胰十二指腸淋巴結；對于T3和T4的患者，其CTV包括部分左側的膈肌；胃底及賁門癌還應包括縱隔淋巴結引流區及部分食管下段。上下切緣外擴大于3 cm(切緣陽性者大于5 cm)，前界為腹壁臟層，后界為椎前軟組織。計劃靶體積(PTV)在CTV基礎上向左、右方各外放0.5 cm，向上、下及腹、背方各外放1.0 cm，采用6MV-X射線照射，處方總劑量95%PTV (DT)：45 Gy，共25次，5周完成，最高劑量小于110%處方劑量，最低劑量大于93%。通過TPS進行胃癌術后3DCRT計劃設計，通過劑量體積直方圖(DVH)進行優化。危及器官(OAR)放療限量：脊髓小于或等于40 Gy；胃上1/3 病變，盡量避開右腎；胃下1/3 病變，盡量避免左腎受照射：右側腎30%體積小于或等于20 Gy，雙腎平均劑量小于15 Gy；50%肝小于或等于30 Gy；心臟50%容積小于40 Gy。照射野設計以前后兩野為主，側野為輔的4～5野3DCRT，熱點小于或等于105%必須在OAR以外。復位時拍攝驗證片驗證[5]。放化療過程中給予胃黏膜保護劑、止吐、升白等積極充分的營養支持對癥治療。

1.2.2觀察指標觀察兩組患者治療后的不良反應和治療效果。每例患者治療前均進行血常規、肝腎功能和胃腸腫瘤標志物、心電圖、胸片和上腹部彩超、CT檢查。所有患者每周檢查1次血常規。每個周期均評價不良反應。出現4級以上的毒副反應即終止同步放化療。不良反應分級依據美國腫瘤放射治療協作組織(RTOG)的標準評定，療效判斷標準：急性毒性反應分級依據CTCAE3.0分為1～5級，晚期毒性反應分級依據 RTOG 晚期放射損傷評定標準[6]。采用電話或門診的隨訪方式追蹤記錄患者的生存狀態，1、2年總生存率(OS)和無復發生存率(DFS)，無復發生存時間定義為手術日到腫瘤復發、轉移或死亡的時間，生存期計算自治療開始至死亡或末次隨訪日止。

2結果

2.1隨訪結果及生存分析對兩組共64例患者進行隨訪。患者2年內每3個月返院，2年后每6個月返院，復查血常規、肝腎功能、腫瘤標記物及彩超、CT、胃鏡等。隨訪截至2014年10月31日，隨訪27～48個月(中位隨訪37.5個月)，時間均大于2年，無1例死于放化療不良反應，隨訪率為100%，結果見表2。觀察組和對照組1年OS分別為90.63%、87.50%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。1年DFS分別為84.38%、62.50%，兩組差異有統計學意義(P<0.05)，術后輔助放化療效果明顯優于術后單純化療。統計顯示觀察組和對照組2年總生存率和DFS比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，術后輔助放化療效果明顯優于術后單純化療。兩組總生存率比較見圖1，DFS比較見圖2。

表2　兩組療效比較[n(%)]

圖1　兩組總生存率的比較

圖2　兩組無病生存率的比較

項目觀察組(n=32)123451～5(%)對照組(n=32)123451～5(%)χ2P組間急性毒性反應骨髓抑制15560081.2515730078.130.0970.756惡心嘔吐20800087.5012800062.505.3330.021手足綜合征15600065.6313700062.500.0680.794肝功異常7600040.639300037.500.0660.798晚期毒性反應骨髓抑制8400037.509200034.380.0680.794貧血11100037.5013000040.630.0660.798殘胃炎9100031.2512000037.500.2770.599肝功異常6000018.755000015.630.1100.740

2.2不良反應兩組治療最常見急性毒性反應為骨髓抑制、惡心嘔吐、手足綜合征。經統計對比發現，觀察組和對照組1+2級惡心、嘔吐發生率分別為87.50%、62.50%，兩種治療方案的差異有統計學意義(P<0.05)，術后放化療1+2級惡心、嘔吐發生率比單純化療要高。骨髓抑制和手足綜合征不良反應兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療中發生的3 級骨髓抑制均為可逆性，晚期毒性反應以骨髓抑制、殘胃炎和貧血為主，恢復較慢。毒副反應主要以1、2級為主，4、5級的毒性反應未見。見表3。

3討論

胃癌是惡性腫瘤中致死率較高的疾病，在消化道腫瘤中發病率居于首位[7]，進展期胃癌是指胃癌侵入胃壁肌層和漿膜層，常伴有淋巴結、腹膜或血行轉移，也稱中晚期胃癌。手術切除腫瘤原發灶和區域淋巴結是治愈性治療的關鍵。然而，部分Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者行單純根治性手術后易出現復發。為了提高患者的治愈率降低局部復發率和遠處轉移率，大多數胃癌術后患者仍舊需要有效的輔助治療，包括術后化療、術后放療及術后聯合放化療[8-9]。臨床觀察及相關研究均發現，胃癌發生腹部以外轉移的概率很低，多因腹盆腔的轉移無法控制而危及生命，因此胃癌是區域性為主的疾病。歐美的多個Meta分析顯示,術后單純化療或放療對進展期胃癌患者生存期無明顯改善或作用有限[10]。美國協作組開展的前瞻性隨機對照研究(INT0116試驗),胃癌術后聯合放化療獲得滿意的局部控制率及較高的生存率[11]。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南對于局部晚期胃癌根治術后患者推薦的治療方案為45.0～50.4 Gy放療聯合5-Fu類(5-Fu或卡培他濱)為基礎的同步放化療Ⅰ類證據[5]。

以往胃癌的放射治療很少引起關注，原因在于絕大多數胃癌是對放射線不敏感的腺癌，而如胰、小腸、腎臟及肝臟等胃周圍的器官對放射線敏感，易產生放射性損傷。除此之外，胃癌由于較易發生轉移，放射野難以完全包括原發腫瘤灶和胃癌的轉移灶。近年來，伴隨著放射物理學和放射生物學的發展，3DCRT放射治療逐漸取代二維放療并已成為常規放療方式，相對于后者，以保護靶區周圍正常組織及重要器官的前提下，最大限度地增加靶區治療劑量獲得較好的增益比，現已廣泛應用于多種實體腫瘤的放射治療中[12]。胃為放療中度敏感器官,其放療劑量的限制，是因為胃周圍存在肝臟、腎臟、胰腺和腸等OAR。已有文獻報道：通過利用CT模擬定位技術實現腫瘤靶區的3DCRT,同時各OAR的劑量均在正常耐受范圍內；而5-Fu類藥物有很好的放療增敏作用，因此3DCRT同步5-Fu類化療提高了進展期胃癌術后局部控制率，可降低放療劑量[13]。但是5-Fu半衰期短，靜脈用藥不便維持血藥濃度，直接影響抗癌效果。卡培他濱片口服后以完整的分子穿過腸黏膜迅速被腸道吸收，在肝臟被完全轉化為5′-脫氧-5-氟胞苷及5′-脫氧-5-氟尿苷，通過三級酶聯反應迅速在腫瘤部位轉化為5-Fu，最后一步需要胸苷磷酸化酶，它在腫瘤組織的水平明顯高于正常組織，胸苷磷酸化酶在腫瘤所在部位將卡培他濱中間產物5′-脫氧-5-氟胞苷和5′-脫氧-5-氟尿苷轉化為5-Fu，從而最大程度地降低了5-Fu對健康人體細胞的損害且能模擬持續靜脈注射5-Fu；已經證實卡培他濱在大量人類的實體瘤移植模型中具有高抗腫瘤活性。卡培他濱不僅延長腫瘤組織中5-Fu的藥效時間，對5-Fu耐藥的腫瘤也有活性，增加抗癌作用，還降低對健康人體細胞的損害，不良反應減少，是較5-Fu更安全有效的抗癌藥物[14]。在本研究中,觀察組和對照組1年DS分別為90.63%、87.50%，兩組對比差異無統計學意義(P>0.05)。1年DFS分別為84.38%、62.50%，兩組差異有統計學意義(P<0.05)，術后輔助放化療效果明顯優于術后單純化療。統計顯示，觀察組和對照組2年OS和DFS比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，術后輔助放化療效果明顯優于術后單純化療。與任驊等[15]Ⅱ和Ⅲ期胃癌術后IMRT同期卡培他濱化療前瞻性Ⅱ期研究中期結果顯示2年DFS、OS分別為70%、86%相似。

在治療中，關注患者的一般狀態，進行積極充分的營養支持治療，是保證同步放化療順利進行的關鍵。全胃或次全胃切除術的患者較那些半胃切除術的患者對放化療的耐受性差，目前國內許多學者探討了卡培他濱化療聯合3DCRT放療治療進展期胃癌的不良反應，消化系統的不良反應主要原因是放療所引起的急性炎性反應，以惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲下降為主要表現；血液系統的主要不良反應表現在白細胞下降，本研究中，兩組治療2級以下的消化道反應分別為87.50%、62.50%(P<0.05)；術后輔助放化療的此類不良反應要比單純化療大，可能與病例在行同步放化療前已接受4周期卡培他濱聯合奧沙利鉑化療有關，但未出現致死性的近、晚期毒性反應，所有病例均治療結束。以上結果可能與以下措施有關：積極充分的營養支持對癥處理貫注整個治療始終；先期進行的4個周期全身化療對局部及全身腫瘤已有了初步控制，但血液學毒性、胃腸道反應及手足綜合征加重；采用3DCRT較常規放療降低了正常組織的受量；卡培他濱口服方便，給予卡培他濱825 mg/m2(每天2次)，第1～35天參照有關研究同步放化療中卡培他濱最大耐受劑量1 600 mg·m-2·d-1有所下降，進展期胃癌術后患者采用卡培他濱化療聯合3DCRT放療的治療方式并沒有增加胃癌患者的不良反應，患者能夠耐受，與此同時增加了患者的生存率。

研究顯示，進展期胃癌術后給予卡培他濱聯合奧沙利鉑化療4周期后，采用3DCRT聯合卡培他濱825 mg/m2(每天2次)，第1～35天同步放化療，較單純化療相比，患者不良反應可耐受，局控率更高，近期療效更好。卡培他濱化療聯合3DCRT放療是進展期胃癌術后的一種安全、有效的治療手段，可有效提高患者的生存率。鑒于本研究目前的樣本量有限、隨訪時間較短，患者的遠期生存率及生存狀況尚需進一步的隨訪研究。

參考文獻

[1]Pang X,Wei W,Leng W,et al.Radiotherapy for gastric cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Tumour Biol,2014,35(1):387-396.

[2]Moretones C,León D,Navarro A,et al.Interobserver variability in target volume delineation in postoperative radiochemotherapy for gastric cancer.A pilot prospective study[J].Clin Transl Oncol,2012,14(2):132-137.

[3]Kim MM,Rana V,Janjan NA,et al.Clinical benefit of palliative radiation therapy in advanced gastric cancer[J].Acta Oncol,2008,47(3):421-427.

[4]Quero L,Bouchbika Z,Kouto H,et al.Postoperative chemotherapy followed by conformal concomitant chemoradiotherapy in high-risk gastric cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,83(2):574-580.

[5]殷蔚伯等．腫瘤放射治療手冊[M]．北京：中國協和醫科大學出版社，2010：324-391．

[6]金晟嫻．腫瘤化療藥物新的不良反應評價系統-CTCAE v3.0[J]．兒科藥學雜志，2011，17(3)：53-55．

[7]Sakamoto J,Morita S,Kodera Y,et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer in Japan:global and Japanese perspectives[J].Cancer Chemother Pharmacol,2004,54(Suppl 1):25-31.

[8]Macdonald JS，Smalley SR，Benedetti J．Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone foredenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J]．N Engl J Med，2001，345(10)：725-730.

[9]張建宇，何立，許新華，等．XELOX方案一線治療進展期胃癌臨床觀察[J]．山東醫藥，2012，52(43)：58-60．

[10]韓剛，王以東，曹羽，等．進展期胃癌術后三維適形放療聯合XELOX方案化療的療效觀察[J]．實用癌癥雜志，2013，28(2)：168-170．

[11]蔣雪超，賈立娟，崔洪霞，等．進展期胃癌術后三維適形放療同步紫杉醇+替吉奧方案化療的臨床研究[J]．中國醫師進修雜志，2013，36(11)：12-15．

[12]冉晶晶，張紅雁，羅文廣，等．局部進展期胃癌術后放化療與單純化療的對比研究[J]．中國臨床保健雜志，2013，16(2)：148-150,插2．

[13]周紅斌，張建東，韓俊慶，等．局部晚期胃癌術后輔助卡培他濱同步放療的Ⅰ期臨床研究[J]．中國現代普通外科進展，2010，13(7):530-533．

[14]Chang AT,Ng WT,Law AL,et al.Adjuvant chemoradiation for resected gastric cancer:a 10-year experience[J].Gastric Cancer,2011,14(1):63-71.

[15]任驊，王鑫，房輝，等．Ⅱ和Ⅲ期胃癌術后IMRT同期卡培他濱化療前瞻性Ⅱ期研究中期評估[J]．中華放射腫瘤學雜志，2014，23(2)：104-107．

Comparative analysis of postoperative adjuvant radio-chemotherapy and simple chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer*

Yao Chunmei1,Xiao Keyuan2,Ma Shumeng2,Zhao Jun2△

(1.DepartmentofOncology,HuaibeiMinersGeneralHospital,Huaibei,Anhui235000,China;2.DepartmentofMedicalOncology,theAffiliatedChangzhiPeople'sHospitalofShanxiMedicalUniversity,Changzhi,Shanxi046000,China)

[Abstract]ObjectiveTo analyze and compare the short-term efficacy and daverse reaction of postoperative adjuvant radio-chemotherapy versus simple chemotherapy in advanced gastric cancer.MethodsA total of 64 patients with locally advanced gastric cancer were randomly but equally divided into 2 groups,experimental group and control group.The experimental group patients initially receive 4-cycles chemotherapy with Capecitabine Tablets 1 000 mg/m2,bid,d1-14 plus Oxaliplatin 130 mg/m2,d1,and then receive Capecitabine Tablets 825 mg/m2,bid,d1-35 plus 3DCRT 45 Gy/25 Fx/5 w concurrent radio-chemotherapy.Control group patients receive 6-cycles Capecitabine plus oxaliplatin combined chemotherapy.Then we observed the disease progression time,toxic reaction,1 year survival rate and 2 year survival rate simultaneously in two groups.ResultsThe follow-up rate were 100%.The comparative results are listed as follows (experimental group and control group):the rates of Ⅰ/Ⅱgrades of nausea and vomiting were 87.50% and 62.50% respectively (P<0.05),other adverse reactions were not statistically significant;1-year overall survival rate and recurrence-free survival rate were 90.63%,87.50% respectively(P>0.05) and 84.38%,62.50% respectively (P<0.05);2-year overall survival rate and recurrence-free survival rate were respectively 84.38%,59.38%(P<0.05) and 75.00%,50.00% respectively (P<0.05).ConclusionThe advantages of 3DCRT combined with Capecitabine Tablets chemoradiotherapy can raise the successful rate of local control in patients with advanced gastric cancer after operation and 4 cycles chemotherapy.The toxic reactions are tolerable for patients.

[Key words]postoperative gastric cancer;three-dimensional conformal radiation therapy;capecitabine;concurrent chemoradiotherapy

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.17.014

*基金項目：國家衛生部醫藥衛生科技發展研究中心課題(W2013FZ33)。

作者簡介：姚春梅(1969-)，副主任醫師，本科，主要從事腫瘤綜合治療工作。△通訊作者，Tel:13835578500；E-mail:314561072@qq.com。

[中圖分類號]R735.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)17-2348-04

(收稿日期：2015-11-08修回日期：2016-02-26)