托烷司瓊預防全身麻醉術后惡心嘔吐的Meta分析*

龐倩蕓，熊章榮，劉紅亮

(重慶市腫瘤研究所麻醉科　400030)

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托烷司瓊預防全身麻醉術后惡心嘔吐的Meta分析*

龐倩蕓，熊章榮，劉紅亮△

(重慶市腫瘤研究所麻醉科400030)

[摘要]目的評價托烷司瓊對預防全身麻醉術后惡心嘔吐(PONV)發生的療效和安全性。方法檢索PubMed、EBSCO、Cochrane、CNKI和維普等數據庫，檢索托烷司瓊預防PONV的隨機對照試驗(RCT)，收集符合納入標準的文獻，提取資料，評價納入研究的文獻方法學質量，并且提取出有效數據進行Meta分析，統計學分析采用Rev Man5.0軟件。結果符合納入標準的文章18篇，共包括2 901例試驗者。Meta分析結果顯示：(1)托烷司瓊能有效降低全身麻醉PONV發生率[OR=0.43，95%CI(0.33～0.57)]，相對早期[OR=0.66，95%CI(0.44～0.98)]而言，托烷司瓊更能有效降低后期[OR=0.41，95%CI(0.25～0.65)]PONV發生率；(2)托烷司瓊聯合地塞米松與單用托烷司瓊相比較，能更有效降低PONV發生率[OR=0.37，95%CI(0.22～0.64)]。(3)托烷司瓊與格拉司瓊和昂丹司瓊比較差異無統計學意義(P>0.05)，分別為[OR=1.08，95%CI(0.68～1.73)]，[OR=0.77，95%CI(0.27～2.21)]。(4)托烷司瓊與地塞米松相比差異無統計學意義[OR=1.06，95%CI(0.49～2.30)]。結論托烷司瓊能明顯降低全身麻醉患者PONV的發生率，與其他非5-HT3拮抗劑類止吐藥如地塞米松聯合用藥效果更佳。

[關鍵詞]托烷司瓊；術后惡心嘔吐；止吐藥；5-HT3拮抗劑；Meta分析

術后惡心嘔吐(PONV)是全身麻醉手術術后最常見，最令醫生和患者頭痛的并發癥，PONV總發生率約為30%～70%[1]，在某些高危因素的患者，如婦科腹腔鏡手術其發生率高達54%～92%[2]。PONV常常伴隨著患者的不適感，同時可能導致反流誤吸、水電解質、酸堿平衡紊亂、傷口張力增加、出血等影響傷口愈合，影響患者恢復，延長住院時間。盡管國內外很多學者對預防和治療PONV進行了很多研究，但種類很多，得出的結論不盡如人意。目前的研究發現，一種高選擇性的5-HT3拮抗劑托烷司瓊能很好地預防和治療各種原因引起的惡心嘔吐，但樣本量較少，研究也有限。因此，本研究通過對托烷司瓊預防全身麻醉PONV的隨機對照試驗(RCT)進行系統評價，從而客觀地評價托烷司瓊的有效性和安全性，為臨床應用提供證據。

1資料與方法

1.1一般資料選取全身麻醉下手術的成年人，不限性別、種族及手術種類。排除標準：年齡小于18歲；采用托烷司瓊預防惡心嘔吐的發生；PONV后使用托烷司瓊作為治療的研究；非RCT；不能獲取全文只有摘要的文獻、病例報告及未發表的數據。

1.2方法

1.2.1研究方法采用RCT的方法進行研究。

1.2.2干預措施試驗組：全身麻醉術前或術后采用托烷司瓊單次靜注或口服。對照組：全身麻醉術前或術后采用空白對照或地塞米松或其他5-HT3受體拮抗劑。

1.2.3結局指標PONV的發生人數或發生率，術后頭暈頭痛、瘙癢、低血壓、心率過緩、便秘等癥狀。

1.2.4檢索策略檢索PubMed、EBSCO、Cochrane、CNKI、維普中文數據庫等數據庫，并追索已獲文獻的參考文獻。檢索起止時間均從1995年1月 至2015年1月。中文檢索詞包括托烷司瓊、PONV和5-HT3受體拮抗劑。英文檢索詞包括Tropisetron、postoperative nausea and vomiting(PONV)、5-HT3 receptor antagonist和antiemetic。

1.2.5確定納入的文獻文獻的篩選嚴格按照隨機對照研究設計的標準進行，如果有可疑文獻，則另找一人進行討論。研究的方法學質量評價按照Cochrane Handbook 5.0.1系統評價的質量進行評價。

1.2.6資料提取提取文獻中報道的藥物劑量和對比劑劑量、手術類型、麻醉誘導和維持用藥、手術時間、發生術后惡心的人數、發生術后嘔吐的人數和發生總PONV的人數(包括早期和后期的觀察)、發生惡心嘔吐后需要補救治療的人數及不良反應情況。

1.3統計學處理采用Rev Man5.0統計軟件進行分析。計數資料采用比值比(OR)及95%CI表示，檢驗水準為α=0.05。首先對納入研究進行異質性檢驗，各研究間異質性采用Q檢驗法和目測森林圖法(檢驗水準為α=0.05)，當結果不存在異質性或異質性較低時(P>0.05,I2≤50%)，采用固定效應模型進行Meta分析，當結果異質性較大時(P≤0.05,I2>50%)，尋找產生的原因后采用隨機效應模型進行Meta分析。若臨床對照試驗提供的數據不能進行Meta分析時，只對其進行描述性的定性分析。對發表性偏倚進行定性分析，用漏斗圖表示。

2結果

2.1文獻檢索結果初檢獲:226篇相關文獻，剔除重復發表和交叉的文獻及明顯不符合納入標準的文獻后剩下65篇文獻，經閱讀文章摘要及全文后最終納入18篇文獻,均為隨機雙盲對照試驗。18篇納入文獻研究的基線特征如表1。

表1　18篇納入文獻研究的基線特征

續表1　18篇納入文獻研究的基線特征

P：對照組；C:甲潑尼龍；T：托烷司瓊；O：昂丹司瓊；G：格拉司瓊；D：地塞米松；D2：氟哌利多；M：甲氧氯普胺;NNT：需要治療的人數。-:表示此項無數據。

2.2統計分析結果

2.2.1托烷司瓊與生理鹽水有10篇文獻，共2 068例患者，包括臨床PONV的高危人群和手術種類，包括靜脈麻醉、吸入麻醉或靜吸復合麻醉方法。文獻報道了使用托烷司瓊與生理鹽水發生PONV的人數比較，各研究組間異質性較低，采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明托烷司瓊能有效降低全身麻醉PONV的發生率[OR=0.43，95%CI(0.33～0.57)]，相對早期[OR=0.66，95%CI(0.44～0.98)]而言，托烷司瓊更能有效降低后期[OR=0.41，95%CI(0.25～0.65)]PONV發生率。有9篇文獻(包括782例患者)對發生術后惡心(PON)的人數和術后嘔吐(POV)的人數，前者研究組間異質性較低，采用固定效應模型進行Meta分析，后者研究組間存在較大異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明托烷司瓊能有效降低全身麻醉術后惡心的發生率[OR=0.74,95%CI(0.60～0.91)]，更能有效降低嘔吐的發生率[OR=0.48，95%CI(0.35～0.66)]。進一步分析了手術類型、手術時間及麻醉方法對托烷司瓊降低PONV發生率的影響，結果表明：(1)有5篇文獻(共299例患者)比較了婦科或腔鏡手術對托烷司瓊與生理鹽水對降低PONV發生率的影響，各研究組間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明托烷司瓊能有效降低PONV發生率[OR=0.44，95%CI(0.31～0.61)]。有4篇文獻(共299例患者)比較了頭頸部手術對托烷司瓊與生理鹽水對降低PONV發生率的影響，各研究組間有較大異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明托烷司瓊能有效降低PONV發生率[OR=0.42，95%CI(0.17～1.03)]。(2)有6篇文獻(共673例患者)比較了手術時間大于60 min和小于60 min對托烷司瓊與生理鹽水降低PONV發生率的影響，各研究組間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明托烷司瓊能有效降低長時間[OR=0.51，95%CI(0.35～0.73)]和短時間手術[OR=0.36，95%CI(0.16～0.77)]PONV發生率。(3)有7篇文獻(共369例患者)比較了七氟烷麻醉維持下對托烷司瓊與生理鹽水降低PONV發生率的影響，各研究組間異質性較低，采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明托烷司瓊能有效降低七氟烷麻醉所引起的PONV發生率[OR=0.43，95%CI(0.32～0.58)]。

2.2.2托烷司瓊聯合地塞米松與托烷司瓊有2篇文獻(包括259例患者)報道了聯合使用托烷司瓊和地塞米松與單用托烷司瓊的比較，發生PONV的人數，各研究組間異質性較低，采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明聯合用藥效果優于單用托烷司瓊，兩者差異有統計學意義[OR=0.37，95%CI(0.22～0.64)，P<0.05]，見圖1。

2.2.3托烷司瓊、格丹司瓊及昂丹司瓊有3篇文獻(包括371例患者)報道了使用托烷司瓊與格拉司瓊發生PONV的比較，各研究組間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明兩者差異無統計學意義[OR=1.08，95%CI(0.68～1.73)，P>0.05]，見圖2。有3篇文獻(包括446例患者)報道了使用托烷司瓊與昂拉司瓊發生PONV的比較，各研究組間存在較大的異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果認為兩者差異無統計學意義[OR=0.77，95%CI(0.27～2.21)，P>0.05]，見圖3。

2.2.4托烷司瓊與地塞米松有4篇文獻(包括382例患者)，報道了使用托烷司瓊與地塞米松的比較，發生PONV的人數，各研究組間存在較大異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明托烷司瓊與地塞米松相比較差異無統計學意義[OR=1.06，95%CI(0.49～2.30)，P>0.05]，見圖4。

2.2.5不良反應有9篇文獻報道了不良反應，包括頭痛、頭暈、瘙癢、眼部不適、低血壓、心動過緩、便秘、鎮靜等，未發現錐體外系癥狀的發生。對于不良反應部分文獻未進行分級。頭暈頭痛是最常見的不良反應，但所有的不良反應都是暫時的，臨床上沒有意義。托烷司瓊術后頭暈頭痛、皮膚瘙癢、眼部不適等的發生率與空白對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。無試驗發現托烷司瓊、地塞米松、昂丹司瓊和格拉司瓊有嚴重的不良反應。

圖1　托烷司瓊聯合地塞米松與托烷司瓊PONV 森林圖

圖2　托烷司瓊與格拉司瓊PONV 森林圖

圖3　托烷司瓊與昂丹司瓊PONV 森林圖

圖4　托烷司瓊與地塞米松PONV 森林圖

2.2.6發表性偏倚的定性評價對報道使用托烷司瓊與生理鹽水發生PONV相比較的文獻進行定性分析，如漏斗圖5所示，所有研究圍繞著中心線周圍排列，而且比較集中，有2篇文獻在漏斗圖外，表明存在發表性偏倚，但不明顯。

圖5　托烷司瓊與生理鹽水比較的文獻發表偏倚的漏斗圖

3討論

PONV的發生很常見，不僅給患者帶來不適感而且可引起其他并發癥，因此選擇哪種類型的止吐藥，以及如何聯合用藥更能降低PONV的發生，同時減少不良反應成為目前麻醉醫生共同的關注點。引起PONV的原因很多，包括麻醉、手術及患者自身的個體差異等危險因素，其機制很復雜，其中以5-HT作用最為顯著。托烷司瓊是一種外周神經元和中樞神經系統內5-HT3受體的高選擇性抑制劑，其主環結構是吲哚環，與5-HT主體結構完全相同，所有5-HT3受體拮抗劑中親和力最高。可通過選擇性抑制外周神經系統迷走神經突觸前5-HT3受體的興奮所致的嘔吐反射，同時抑制迷走神經興奮所致的極后區5-HT3的釋放，減少對延髓嘔吐中樞的刺激，這種雙重作用阻斷了嘔吐反射過程中神經介質的化學傳遞，從而發揮止吐作用。

本Meta分析顯示，術前或術后使用托烷司瓊能有效降低全身麻醉患者PONV的發生，這與所有關于托烷司瓊降低PONV的研究結果一致。本研究結果顯示，托烷司瓊與昂丹司瓊、格拉司瓊和地塞米松相比較，差異無統計學意義(P>0.05)，文獻之間存在異質性，這需要更多的樣本量更好地進行試驗來證實兩者的優勢。本研究結果顯示，聯合使用托烷司瓊和地塞米松較托烷司瓊單獨使用對預防PONV的臨床效果更好，其機制可能與地塞米松具有強大的抗炎作用，能抑制外周前列腺素的合成，降低5-HT 在中樞的轉化，從而抑制副交感神經沖動傳導至嘔吐中樞有關 ，但具體作用機制有待進一步研究。而托烷司瓊與其他非5-HT3受體拮抗劑的聯合用藥的研究在本研究所納入的文獻中，沒有體現，其聯合用藥的效果需要更多研究證實。

文獻報道的不良反應，包括頭痛、頭暈、瘙癢、眼部不適、低血壓、心動過緩、便秘、鎮靜等，未發現錐體外系癥狀的發生。而且托烷司瓊與生理鹽水相比較，不良反應差異無統計學意義(P>0.05)，而且其不良反應是暫時的，不需要特殊處理。Eberhart等[3]報道的不良反應中發現，對照組和地塞米松組發生了嚴重不良反應，傷口感染各發生1例，出血需要手術修補各發生1例，托烷司瓊聯合地塞米松組發生1例深靜脈血栓需要進ICU治療，而托烷司瓊組無嚴重不良反應發生。因此，筆者認為托烷司瓊的使用是安全的。

本次Meta分析對納入的文獻評價由兩人完成，對于只分時間段進行描述無總的觀察時間內的PON、POV或PONV的文獻一律不采納，因術后惡心的患者，可能同時存在嘔吐，或者無嘔吐的發生，前期發生惡心或嘔吐者，后期也可能發生，發生例數不能單純相加或只提取發生惡心或嘔吐的例數，同時對發表文獻的雜志影響進行了評價，對于發表于非核心期刊的雜志也不采用，因此排除了很多研究。這篇文獻有不足之處，盡管在文章選擇上盡可能縮小偏倚，仍可能有發表偏倚。雖然納入研究的試驗組均采用托烷司瓊，但給藥方式和給藥時間不盡相同，這些可能影響綜合分析結果。

本研究分析托烷司瓊與生理鹽水對降低PONV的比較，包括了10篇文獻共2 068例患者，結果無異質性，且差異有統計學意義(P>0.05)，這可以為臨床降低PONV的發生提供有力依據。托烷司瓊與其他5-HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊和格拉司瓊的比較，和地塞米松等激素的比較，以及聯合用藥比較的樣本量較少，存在較大異質性，這些限制了分析的說明力度，結果僅為臨床提供參考。盡管托烷司瓊能很好地降低PONV的發生率，然而使用托烷司瓊后PONV的發生率仍然很高，而托烷司瓊聯合地塞米松更能很好地降低PONV的發生率，但是樣本量太少，而且聯合用藥的最優劑量有待證實，因此，需要更多的研究來證實聯合用藥的優勢。

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Tropisetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting:a Meta-analysis*

Pang Qianyun,Xiong Zhangrong,Liu Hongliang△

(DepartmentofChongqingCancerInstitute,Chongqing400030,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of tropisetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting (PONV) after general anesthesia.MethodsWe searched the PubMed,EBSCO,Cochrane,CNKI and Weipu database to identify randomized controlled trials (RCT) about tropisetron in preventing PONV after general anesthesia.The methodological quality of the included RCT was assessed and data were extracted.The meta-analyses were performed by Rev Man5.0 software.ResultsA total of 18 RCT met the inclusion criteria,involving 2 901 patients.All RCT were randomized double-blind experiments.The results of meta-analyses showed that:(1)tropisetron could significantly decrease the incidence of PONV after general anesthesia,[OR=0.43,95%CI(0.33-0.57)],the efficacy in later period [OR=0.41,95%CI(0.25-0.65)] was better than that in earlier period[OR=0.66,95%CI(0.44-0.98)];(2)compared with tropisetron,the combination of tropisetron and dexamethasone could significantly decrease the incidence of PONV[OR=0.37，95%CI(0.22-0.64)]；(3)compared with granisetron or ondansetron,tropisetron could not significantly decrease the incidence of PONV,theORwas [OR=1.08,95%CI(0.68-1.73)] and [OR=0.77,95%CI(0.27-2.21)] respectively;(4)compared with dexamethasone,tropisetron could not significantly decrease the incidence of PONV [OR=1.06,95%CI(0.49-2.30)].ConclusionTropisetron can significantly decrease the incidence of PONV after general anesthesia.It has also the advantage of decreasing incidence of the incidence of PONV combined with other non-5 HT-3 receptor inhibitor such as dexamethasone.

[Key words]tropisetron;postoperative nausea and vomiting;antiemetic;5-HT-3 receptor inhibitor;Meta-analysis

doi:·循證醫學·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.17.026

*基金項目：重慶市衛生和計劃生育委員會面上項目(2011-2-364)。

作者簡介：龐倩蕓(1989-)，初級，碩士，主要從事術后鎮痛及相關并發癥研究。△通訊作者，Tel:13883686721；E-mail:liuh175@163.com。

[中圖分類號]R614.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)17-2380-05

(收稿日期：2015-12-28修回日期：2016-02-26)