輔助化療在激素受體陽性、腋窩淋巴結陽性的乳腺黏液癌治療中的應用價值

王璐　李永　張崇建　崔樹德

(鄭州大學附屬腫瘤醫院 乳腺科　河南 鄭州　450004)

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輔助化療在激素受體陽性、腋窩淋巴結陽性的乳腺黏液癌治療中的應用價值

王璐李永張崇建崔樹德

(鄭州大學附屬腫瘤醫院 乳腺科河南 鄭州450004)

【摘要】目的探究化療在激素受體(HR)陽性、腋窩淋巴結(ALN)陽性的乳腺黏液癌(MBC)患者治療中的應用價值。方法收集53例HR陽性、ALN陽性的MBC患者的臨床病理資料和生存情況，分析化療對其預后的影響。結果化療組與未化療組患者的5年總生存(OS)分別是90.4%和68.1%(P=0.025)。單因素分析顯示，腫瘤直徑≥5 cm、未化療與患者較差的OS相關(P分別為0.012、0.010、0.037)。多因素分析中，ALN轉移≥4枚、未化療是其OS的獨立危險因素(P分別為0.033、0.010)。當ALN轉移≥4枚時，化療與未化療患者的OS有明顯差異(P=0.012)，而ALN轉移1～3枚時，兩組OS差異無統計學意義(P=0.655)。結論在HR陽性、ALN陽性的MBC患者中，化療能夠明顯改善ALN轉移≥4枚患者的OS。因此，對于這部分患者，建議行輔助化療。

【關鍵詞】乳腺黏液癌；激素受體；腋窩淋巴結；化療

乳腺黏液癌(mucinous breast cancer，MBC)是一種少見的特殊類型乳腺癌，以產生細胞外黏液為主要特征。MBC往往激素受體(hormone receptor，HR)陽性、腋窩淋巴結(axillary lymph nodes，ALN)轉移率低，預后較非特殊型乳腺浸潤性癌好[1]。但是，一旦出現淋巴結轉移，MBC預后較差[2]。MBC主要包括單純型和混合型。單純型黏液癌僅包含一種細胞外為黏蛋白的腫瘤組織，而混合型常包含無黏液的浸潤性導管上皮成分。2015 NCCN臨床實踐指南[3]指出，對于HR陽性、ALN陽性的MBC建議行內分泌治療，并考慮聯合化療。但是，對于化療患者的選擇，指南并沒有做出明確規定。目前有關HR陽性、ALN陽性的MBC患者化療選擇的研究較少。本研究的目的在于探究化療在HR陽性、ALN陽性的MBC治療中的應用價值。

1材料與方法

1.1一般資料2000年1月至2012年12月在河南省乳腺病診療中心治療的9 873例乳腺癌患者中，共335例乳腺黏液癌患者，排除雙乳癌及行新輔助化療的患者，共53例HR陽性[雌激素受體和(或)孕激素受體陽性]、ALN陽性的患者納入本研究，均為女性，中位年齡50歲(28～65歲)。所有患者均行手術、放療、內分泌治療。術后病理切片均經2名以上有資質的病理醫師閱片明確病理診斷，參照2012年WHO乳腺腫瘤分類標準[4]。術后輔助化療方案為6周期FEC方案(氟尿嘧啶500 mg/m2，表柔比星100 mg/m2，環磷酰胺500 mg/m2，靜脈滴注，d1，21 d為1個周期)或3周期FEC序貫3周期多西紫杉醇(100 mg/m2，靜脈滴注，d1，21 d為1個周期)。

1.2觀察指標及判讀標準統計患者臨床病理資料，包括確診時年齡、月經狀態、腫瘤大小、組織學亞型、ALN轉移數目、Ki-67表達及治療情況。ER、PR判讀標準參照美國臨床腫瘤協會和美國病理醫師學會(ASCO/CAP)指南，ER陽性和PR陽性均指≥1%的腫瘤細胞核著色。Ki-67標準參照2013年St.Gallen共識[5]，Ki-67陽性細胞百分比<14%為低表達，≥14%為高表達。

1.3隨訪通過鄭州大學附屬腫瘤醫院乳腺病診療中心的隨訪系統資料或電話隨訪，隨訪至2015年7月31日。總生存時間 (overall survival，OS)指患者從確診至任何原因導致死亡的時間或末次隨訪時間。

1.4統計學分析運用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，定性資料比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率法，采用Cox回歸進行單因素和多因素分析臨床病理因素與預后的關系，采用Kaplan-Meier法計算疾病生存率，差異比較采用Log-rank檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1臨床病理特征53例患者臨床病理特征見表1。

2.2隨訪結果53例患者全部獲得隨訪，隨訪率100%，中位隨訪時間72個月(26～137個月)。化療與未化療的患者中均有5例死亡，其中因腫瘤復發轉移死亡9例，非腫瘤原因死亡1例。化療與未化療患者的5年OS分別是90.4%和68.1%(P=0.025，圖1)。

表1　53例患者的臨床病理特征(n，%)

圖1　HR陽性、ALN陽性的MBC化療與未化療患者的OS

2.3預后分析單因素Cox回歸分析臨床病理特征與患者OS的相關性見表2。結果顯示，腫瘤直徑≥5 cm、ALN轉移≥4枚、未化療與HR陽性、ALN陽性的MBC患者較差的OS相關(P分別為0.012、0.010、0.037)，而確診時年齡、月經狀態、組織學亞型、Ki-67表達與患者的OS無關(均P>0.05)。將單因素分析中對預后有影響的臨床病理因素納入多因素分析(表3)，結果顯示，ALN轉移≥4枚、未化療是HR陽性、ALN陽性的MBC患者OS的獨立危險因素(P分別為0.033、0.010)。

2.4分層分析根據ALN轉移數目分層分析顯示，ALN轉移≥4枚時，化療與未化療患者的OS差異較大(P=0.012，圖2)，而ALN轉移1～3枚時，兩組OS差異無統計學意義(P=0.655)，化療明顯改善了ALN轉移≥4枚的HR陽性MBC患者的OS。

表2　單因素Cox回歸分析HR陽性、ALN陽性的MBC患者

表3　多因素Cox回歸分析HR陽性、ALN陽性的MBC患者

圖2　HR陽性、ALN轉移≥4枚的MBC化療與

3討論

MBC是一種特殊類型的乳腺癌，占所有乳腺浸潤性癌的1%～7%[6-8]，常見于絕經后女性[9]，往往HR陽性、淋巴結轉移少，預后較好[1]。Soo等[1]的研究顯示，MBC的ER、PR陽性率分別是95.2%、85.7%，淋巴結轉移率19%。本研究中，HR陽性、ALN陽性的MBC在所有MBC患者中所占比例為15.8%。雖然淋巴結轉移在MBC中不常見，但是一旦出現淋巴結轉移，其預后較差[2,7]。Saverio等[7]的研究顯示，淋巴結陰性與陽性的MBC患者的生存有明顯差異，并且隨著隨訪時間的延長，差異增大。淋巴結陰性的MBC患者的疾病特異生存(disease specific survival，DSS)分別是97%(5 a)、93% (10 a)、90%(15 a) 和 86% (20 年)，淋巴結陽性的DSS分別是85%(5 a)、73.4%(10 a)、 64%(15 a)和60% (20 a)。本研究中，HR陽性、ALN陽性的MBC患者的5年OS是84.2%。因此，對于淋巴結轉移的MBC患者，進一步的輔助治療可能是必須的。

Soo等[1]的研究顯示，ALN轉移是MBC總生存的獨立預后因素。本研究結果顯示，ALN轉移≥4枚、未化療是HR陽性、ALN陽性的MBC患者OS的獨立危險因素。化療與未化療患者的5年OS分別是90.4%和68.1%(P=0.025，圖1)，化療明顯改善患者OS。但根據ALN轉移數目分層分析顯示，ALN轉移1～3枚時，化療與未化療患者的OS差異無統計學意義(P=0.655)，僅在ALN轉移≥4枚的患者中，化療明顯改善了其預后(P=0.012)。這提示我們，ALN轉移1～3枚的患者不能從化療中獲益，對于這部分患者，化療可能是不必要的。腫瘤大小在MBC中的預后意義存在爭論。有研究認為，淋巴結轉移的發生與腫瘤大小直接相關[7]。而Di Saverio等[7]發現，腫瘤大小僅在單因素分析時與單純型黏液癌的預后相關，而在多因素分析中并沒有意義。這與本研究結果一致。可能是由于MBC的細胞外間質中存在大量黏液，其中懸浮著癌細胞簇，腫瘤的轉移依賴于癌細胞簇的脫落，而腫瘤大小并不能反應癌細胞簇的密度。而且，大量的細胞外黏液作為機械屏障阻止癌細胞在邊緣浸潤，其可作為一種保護性因素存在。但是，一旦突破黏液這道防線發生腋窩淋巴結轉移，其預后便與黏液的存在無關[10]。

綜上，在本研究中HR陽性、ALN陽性的MBC患者，輔助化療能夠明顯改善ALN轉移≥4枚患者的OS。因此，對于這部分患者，在制定治療方案時，應考慮行輔助化療。但是，本研究的樣本量較小，仍需大樣本、多中心的研究進一步證實。

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通訊作者：崔樹德，E-mail：cuishude0@163.com。

【中圖分類號】R 737.9

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.015

(收稿日期：2015-11-03)