H型高血壓與胰島素抵抗的關系研究

張 燕，王 廣，劉 佳，徐 援

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·論著·

H型高血壓與胰島素抵抗的關系研究

張 燕，王 廣，劉 佳，徐 援

100020北京市，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院內分泌科

【摘要】目的探討H型高血壓與胰島素抵抗的關系。方法選取2015年1—12月在北京朝陽醫院進行健康體檢者790例，根據血壓及血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平分為4組，即無高血壓且無高同型半胱氨酸血癥(HHcy)組(A組，n=152)、無高血壓而有HHcy組(B組，n=458)、有高血壓而無HHcy組(C組，n=31)、有高血壓且有HHcy(即H型高血壓)組(D組，n=149)。測定所有受試者總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)及Hcy水平，以穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)評估胰島素抵抗水平。Hcy、收縮壓(SBP)水平與HOMA-IR的相關性分析采用Spearman秩相關分析，胰島素抵抗的影響因素分析采用多因素線性回歸分析。結果4組性別、年齡、BMI、TC、TG、HDL-C、FPG、FINS、Hcy、HOMA-IR間差異均有統計學意義(P<0.05)，而LDL-C間差異無統計學意義(P>0.05)。Hcy、SBP水平均與HOMA-IR呈正相關(rs值分別為0.26、0.22，P<0.01)。多因素線性回歸分析結果顯示，年齡、BMI、TG、HDL-C、Hcy、高血壓及HHcy與高血壓的交互作用是胰島素抵抗的影響因素(P<0.05)。結論HHcy、高血壓均可以促進胰島素抵抗的進展，且在H型高血壓患者中，二者對胰島素抵抗的促進具有協同作用。

【關鍵詞】高血壓；同型半胱氨酸；胰島素抵抗

張燕，王廣，劉佳，等.H型高血壓與胰島素抵抗的關系研究[J].中國全科醫學，2016，19(19)：2271-2274，2283.[www.chinagp.net]

ZHANG Y,WANG G,LIU J,et al.Relation between H-type hypertension and insulin resistance[J].Chinese General Practice，2016，19(19)：2271-2274，2283.

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)作為一種含硫氨基酸，是蛋氨酸循環和半胱氨酸代謝的重要中間產物，各種遺傳和營養因素導致血漿Hcy>10 μmol/L時稱高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)，伴有HHcy的原發性高血壓病被稱為H型高血壓[1-2]。多項研究證實，HHcy是多種心腦血管疾病的獨立危險因素，既往研究熱點主要為HHcy與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中等疾病的相關性[3-6]。而HHcy與胰島素抵抗的相關性研究尚未得到重視，特別是升高的血壓與Hcy水平是否對胰島素抵抗有協同作用尚不明確。本課題組以往研究顯示，在炎性反應細胞中，Hcy水平的升高可引起單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein,MCP-1)、白介素8(interleukin,IL-8)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)的高表達[7]，使脂肪細胞促進抵抗素的產生與分泌，促進炎性反應的發生與胰島素抵抗。本研究旨在探討H型高血壓患者中，高血壓、HHcy與胰島素抵抗的臨床相關性，以及二者對胰島素抵抗的協同作用，現報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象選取2015年1—12月在北京朝陽醫院進行健康體檢者790例。納入標準：年齡<65歲。排除標準：糖尿病、嚴重心腦血管疾病、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤等疾病。依據《2014年美國成人高血壓治療指南》(JNC8)中原發性高血壓病診斷標準，除外明確病因引起的繼發性高血壓后，將安靜狀態下至少3次測得平均血壓水平≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或服用降壓藥物治療后血壓控制在參考范圍內者定義為原發性高血壓病[8]。將血漿Hcy水平>10 μmol/L定義為HHcy，將伴有HHcy的原發性高血壓病定義為H型高血壓[1]。根據血壓及血漿Hcy水平分為4組，即無高血壓且無HHcy組(A組，n=152)、無高血壓而有HHcy組(B組，n=458)、有高血壓而無HHcy組(C組，n=31)、有高血壓且有HHcy(即H型高血壓)組(D組，n=149)。本研究為受試者的橫斷面數據分析，不涉及特殊人群，為非干預性，不會對受試者造成任何額外損害，故不涉及倫理委員會批準。受試者進入測試前均簽署書面知情同意書。

1.2方法收集受試者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質量，并計算BMI。血壓在受試者取坐位持續靜息狀態5 min后以水銀血壓計測量右上臂血壓而得。禁食過夜后抽取每例受試者靜脈血送包括Hcy、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)在內的常規檢查，血漿于-70 ℃保存。以穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，即FPG(mmol/L)×FINS(μU/L)/22.5評估胰島素抵抗水平。

2結果

2.14組一般資料及實驗室指標比較4組年齡、性別、BMI、TC、TG、HDL-C、FPG、FINS、Hcy、HOMA-IR間差異均有統計學意義(P<0.05)，而LDL-C間差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2Hcy、SBP水平與HOMA-IR的相關性分析將所有受試者Hcy、SBP水平分別與HOMA-IR進行總體相關性分析，結果顯示，Hcy、SBP水平均與HOMA-IR呈正相關(rs值分別為0.26、0.22，P<0.01，見圖1、2)。

2.3胰島素抵抗影響因素的多因素線性回歸分析以lnHOMA-IR為因變量，性別、年齡、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、高血壓及HHcy與高血壓的交互作用為自變量，進行多因素線性回歸分析，結果顯示，年齡、BMI、TG、HDL-C、Hcy、高血壓及HHcy與高血壓的交互作用是胰島素抵抗的影響因素(P<0.05，見表2)。

注：Hcy=同型半胱氨酸，HOMA-IR=胰島素抵抗指數

圖1　Hcy水平與HOMA-IR的相關性分析

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，FPG=空腹血糖，FINS=空腹胰島素，Hcy=同型半胱氨酸，HOMA-IR=胰島素抵抗指數；與A組比較，aP<0.01；與B組比較，bP<0.01；與C組比較，cP<0.01；d為χ2值

表2胰島素抵抗影響因素的多因素線性回歸分析

Table 2Multivariate linear regression analysis on influencing factors for insulin resistance

變量b95%CISEt值P值常量0.213(-0.090, 0.517)0.1551.3810.168年齡-0.005(-0.007,-0.002)0.001-3.495<0.01BMI0.044(0.036, 0.052)0.00410.370<0.01TG0.033(0.013, 0.053)0.0103.270<0.01HDL-C-0.222(-0.329,-0.115)0.054-4.078<0.01Hcy0.012(0.007, 0.017)0.0034.519<0.01高血壓-0.431(-0.720,-0.141)0.147-2.920<0.01HHcy×高血壓0.292(0.138, 0.446)0.0783.722<0.01

注：HHcy=高同型半胱氨酸血癥

注：SBP=收縮壓；1 mm Hg=0.133 kPa

圖2SBP水平與HOMA-IR的相關性分析

Figure 2Correlation analysis between SBP level and HOMA-IR

3討論

本研究發現，無論是否合并高血壓，胰島素抵抗都隨Hcy的升高而加劇，說明HHcy對胰島素抵抗都有著明顯的促進作用，并且在H型高血壓患者中這種促進作用更為明顯。本課題組既往研究顯示，Hcy水平的升高可引起多種炎性因子的分泌增多，導致脂肪組織功能異常、促進抵抗素的產生與分泌，進而促進炎性反應的發生與胰島素抵抗[9-11]。有相關研究顯示，Hcy可通過干擾蛋白質二硫鍵形成并啟動未折疊蛋白反應(unfolded protein response,UPR)[12]、干擾鈣離子的穩態而降低肌質網Ca2+-ATP酶(sarco-endoplasmic reticulum calcium atpase,SERCA)的活性[13-15]、產生活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)誘導氧化應激[7]而引起內質網應激，降低絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶(Akt)的活性，抑止Akt信號轉導通路[16]，進而導致胰島素抵抗[11]。

此外，本研究對Hcy水平正常及升高時，高血壓對胰島素抵抗水平的影響進行了分析，發現無論Hcy水平正常還是升高，高血壓人群胰島素抵抗水平都明顯升高。有研究發現，高血壓及HHcy對多種心腦血管事件的發生具有協同作用[17-18]。本研究發現，在校正混雜因素后，H型高血壓患者中，高血壓與HHcy對胰島素抵抗的促進具有協同作用。而胰島素抵抗可通過以下途徑導致血管內皮損傷：(1)高胰島素血癥可以增加腎臟水鈉重吸收、提高交感神經活性、刺激血管平滑肌細胞的增殖[19-20]；(2)致脂代謝產物如前列環素(prostaglandin I2,PGI2)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、血漿纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1)生成增加，使血管活性物質比例失調[21]；(3)胰島素代謝磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3-K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)通路的異常可增加血管平滑肌細胞內鈣離子聚集，并使內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)表達及一氧化氮(nitric oxide,NO)生物活性降低[20，22-23]。因此，本研究提示血壓與Hcy水平同時升高的患者發生心腦血管事件風險增高的原因可能與其協同促進了胰島素抵抗相關。

我國多數原發性高血壓病患者伴有血漿Hcy水平升高[24]，本研究入選的790例受試者中，原發性高血壓病患者共180例，其中伴有HHcy 149例，占原發性高血壓病患者的82.8%。本研究為通過治療HHcy特別是H型高血壓患者的HHcy來改善胰島素抵抗降低心腦血管疾病的發生與進展提供了新的思路。同時，HHcy特別是H型高血壓患者罹患因胰島素抵抗引起的糖尿病、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征等內分泌代謝性疾病的高風險性應得到進一步的重視。

綜上，HHcy可以促進胰島素抵抗的進展，H型高血壓患者中HHcy對胰島素抵抗的促進作用更為明顯。胰島素抵抗程度與Hcy水平呈正相關。在H型高血壓患者中，高血壓與HHcy對胰島素抵抗的促進具有協同作用。

本研究樣本量較大，測量指標及化驗標準經過了嚴格的質量監控。但本研究入選人群非隨機抽樣產生，代表性受到一定影響。此外，胰島素抵抗可能與慢性炎性反應相關，而本研究中未測量炎性指標，可能存在一定的統計誤差，仍需進一步嚴格對照及前瞻性研究進行探索。

作者貢獻：張燕、王廣、徐援負責試驗構思與設計；張燕、劉佳負責試驗實施、評估與資料收集；張燕負責論文撰寫、成文并對文章負責；張燕、王廣、徐援負責質量控制與審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Relation Between H-type Hypertension and Insulin Resistance

ZHANGYan,WANGGuang,LIUJia,etal.

DepartmentofEndocrinology,BeijingChaoyangHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relation between H-type hypertension and insulin resistance.Methods790 patients who had taken the physical examination in Beijing Chaoyang Hospital from January to December 2015 were recruited in this trial.Based on the level of blood pressure and plasma homocysteine (Hcy),we divided these patients into four groups,that is no hypertension and no hyperhomocysteinemia(HHcy) group (A group,n=152),group with no hypertension but with HHcy group(B group,n=458),hypertension without HHcy group (C group,n=31),hypertension with HHcy group (D group,n=149).We measured the levels of total cholesterol (TC),triacylglycerol (TG),high density lipoprotein cholesterol (HDL-C),low density lipoprotein cholesterol (LDL-C),fasting plasma glucose (FPG),fasting insulin (FINS) and Hcy of all the participants,and evaluated the insulin resistance level by using homeostasis model assessment insulin resistance (HOMA-IR).Spearman relavant analysis method was adopted to analyze the relativity of Hcy,systolic blood pressure(SBP) level and HOMA-IR,and multifactor linear regression analytical method was employed to analyze the influencing factors for insulin resistance.ResultsGender,age,BMT,TC,TG,HDL-C,FPG,FINS,Hcy and HOMA-IR of the four groups were significantly different (P<0.05),while there was no significant difference in LDL-C (P>0.05).Both Hcy and SBP level were positively correlated with HOMA-IR (rs values were 0.26 and 0.22 respectively,P<0.01).The results of multifactor linear regression analysis showed that age,BMI,TG,HDL-C,Hcy,hypertension,and the interaction between HHcy and hypertension were the influencing factors for insulin resistance (P<0.05).ConclusionBoth HHcy and hypertension can promote the insulin resistance,and among the H-type hypertension patients,the two promote the insulin resistance synergistically.

【Key words】Hypertension;Homocysteine;Insulin resistance

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81270369)；北京市自然科學基金資助項目(7142060)；北京市醫院管理局“青苗”計劃專項經費資助項目(QML20150308)

通信作者：徐援，100020北京市，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院內分泌科；E-mail:xuyuan3200@sina.com

【中圖分類號】R 544.1

【文獻標識碼】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.19.009

(收稿日期：2016-03-08；修回日期：2016-05-16)