免疫指標對妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠結(jié)局的指導(dǎo)意義研究

王慧英，葉藝璇，于莎莎，趙綿松，張 蕊

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·論著·

免疫指標對妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠結(jié)局的指導(dǎo)意義研究

王慧英，葉藝璇，于莎莎，趙綿松，張 蕊

100038 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院婦產(chǎn)科(王慧英，于莎莎，張蕊)，免疫風(fēng)濕科(趙綿松)；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部(葉藝璇)

【摘要】目的探討免疫指標對妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者妊娠結(jié)局的指導(dǎo)意義。方法選取2003年1月—2015年12月到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院就診的妊娠合并SLE患者20例，均進行規(guī)律孕期監(jiān)測和治療。選取抗核抗體、血清補體水平及紅細胞沉降率為免疫指標，比較不同免疫情況患者的妊娠結(jié)局和妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果20例患者中，抗核抗體陽性13例，血清補體水平下降5例，紅細胞沉降率加快5例。抗核抗體陽性患者的早產(chǎn)例數(shù)高于抗核抗體陰性患者，平均孕周、平均新生兒體質(zhì)量低于抗核抗體陰性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而死胎例數(shù)與抗核抗體陰性患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。血清補體水平下降患者的早產(chǎn)例數(shù)高于血清補體水平正常患者，平均孕周、平均新生兒體質(zhì)量低于血清補體水平正常患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而死胎例數(shù)與血清補體水平正常患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。紅細胞沉降率加快患者的早產(chǎn)例數(shù)、死胎例數(shù)高于紅細胞沉降率正常患者，平均孕周、平均新生兒體質(zhì)量低于紅細胞沉降率正常患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。不同抗核抗體滴度、血清補體水平、紅細胞沉降率患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論妊娠合并SLE患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險較高，不同免疫情況患者間存在差異，推測抗核抗體陽性、血清補體水平下降、紅細胞沉降率加快預(yù)示著不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】妊娠；紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；免疫指標；妊娠結(jié)局

王慧英，葉藝璇，于莎莎，等.免疫指標對妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠結(jié)局的指導(dǎo)意義研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(16)：1895-1899.[www.chinagp.net]

Wang HY,Ye YX,Yu SS,et al.Significance of immune indexes in predicting pregnancy outcomes of pregnant patients with systemic lupus erythematosus[J].Chinese General Practice，2016，19(16)：1895-1899.

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種好發(fā)于育齡期婦女的全身性自身免疫系統(tǒng)疾病[1]，以25～35歲多見，可侵犯全身多系統(tǒng)的組織和器官，起病較為隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜[2-4]。近年來，隨著SLE診療水平的提高，其已不再是妊娠的絕對禁忌證。但SLE可以誘發(fā)多種妊娠期并發(fā)癥，而妊娠也可以導(dǎo)致SLE由穩(wěn)定期進入活動期，從而對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響，故合并SLE的妊娠患者仍屬于高危孕婦。本研究回顧性分析了20例妊娠合并SLE患者的臨床資料，旨在探討抗核抗體、血清補體水平、紅細胞沉降率等免疫指標對該類患者妊娠結(jié)局的指導(dǎo)意義，從而為其臨床診斷和治療提供依據(jù)。

1對象與方法

1.1研究對象選取2003年1月—2015年12月到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院就診的妊娠合并SLE患者20例。納入標準：(1)在免疫風(fēng)濕科明確診斷，由產(chǎn)科和免疫風(fēng)濕科共同管理；(2)孕期保持規(guī)律產(chǎn)檢。排除標準：(1)伴內(nèi)分泌或血液系統(tǒng)疾病；(2)合并心、肝、腎等重要臟器疾病。本研究通過了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院倫理委員會的批準，納入患者均簽署知情同意書。

1.2診斷標準(1)SLE的診斷，以下11條滿足4條及以上即可：顴部紅斑；盤狀紅斑；光過敏現(xiàn)象；口腔潰瘍(一般為無痛性)；關(guān)節(jié)炎(累及2個及以上外周關(guān)節(jié)，無侵蝕性改變)；漿膜炎(胸膜炎或心包炎)；腎病(持續(xù)性蛋白尿，即24 h尿蛋白>0.5 g或尿蛋白+++或細胞管型)；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(癲癇或精神異常)；血液系統(tǒng)異常(溶血性貧血、白細胞減少、血小板減少)；免疫指標異常：抗核抗體陽性，抗雙鏈DNA(抗ds-DNA)抗體或抗Sm抗體陽性，排除因藥物原因引起[5]。(2)早產(chǎn)：妊娠滿28周而不滿37周分娩[6]。(3)子癇前期的診斷參照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2012版)》：妊娠20周后首次出現(xiàn)收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥90 mm Hg，尿蛋白定性檢測≥+或蛋白尿(尿蛋白≥0.3 g/24 h)[7]。其他妊娠期并發(fā)癥的診斷標準均參照《內(nèi)科學(xué)》[5]。

1.3研究方法

1.3.1孕期監(jiān)測方法(1)母體監(jiān)測：由產(chǎn)科和免疫風(fēng)濕科醫(yī)務(wù)人員共同進行，根據(jù)患者病情確定產(chǎn)檢周期。定期進行血常規(guī)、紅細胞沉降率、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、肝腎功能、心電圖、超聲心動圖、狼瘡全套檢查及血清補體水平檢測。本研究選取的免疫指標包括抗核抗體(抗核抗體滴度>1∶100為陰性，≤1∶100為陽性)、血清補體水平〔血清總補體活性(CH50)參考值23～46 U/ml，補體C3參考值0.9～1.8 g/L，補體C4參考值0.1～0.4 g/L、紅細胞沉降率參考值0～20 mm/h〕。(2)胎兒監(jiān)測：妊娠早期，進行B超檢查以確定胎齡和胚胎情況；妊娠中、晚期，進行B超檢查以確定胎兒生長情況和有無畸形，重視多普勒超聲檢查對胎兒臍動脈、胎盤血流情況的監(jiān)測，完善胎兒超聲心動圖檢查；妊娠晚期，要求患者嚴密自測胎動，加強胎心電子監(jiān)護(1～2次/周)，必要時進行生物物理評分以了解胎兒宮內(nèi)狀況。

1.3.2孕期治療方法病情平穩(wěn)的患者，常規(guī)應(yīng)用潑尼松(天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號1503059)2.5 mg/次，3次/d；或加用羥氯喹(賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號5W0015)0.2 mg/次，3次/d，藥物用量可根據(jù)病情調(diào)整。分娩前靜脈滴注甲潑尼松龍(Plfizer Manufactacturing Belgium NV生產(chǎn)，生產(chǎn)批號H20060054)40～60 mg/次，1次/d，持續(xù)3 d；分娩后3 d，恢復(fù)至原用藥；分娩后視患者病情加用激素和免疫抑制劑。對于出現(xiàn)SLE嚴重并發(fā)癥的患者，根據(jù)其病情進行大劑量激素沖擊、丙種球蛋白及輸血制品治療。

2結(jié)果

2.1納入患者的一般資料20例患者的年齡為24～38歲，平均年齡(30.1±3.7)歲；初產(chǎn)婦15例，經(jīng)產(chǎn)婦5例；剖宮產(chǎn)12例，陰道自然分娩2例，引產(chǎn)6例。SLE病程為1個月～11年，平均病程(2.7±2.3)年；孕前明確診斷15例，孕期新發(fā)5例，孕前明確診斷患者均為系統(tǒng)化治療至病情穩(wěn)定、停用細胞毒性藥物6個月后自然妊娠。抗ds-DNA抗體均為陰性，抗核抗體陽性13例，陰性7例；血清補體水平下降5例，正常15例；紅細胞沉降率加快5例，正常15例。且血清補體水平下降患者和紅細胞沉降率加快患者均為抗核抗體陽性患者。

2.2不同免疫情況患者的妊娠結(jié)局比較抗核抗體陽性和抗核抗體陰性患者的早產(chǎn)例數(shù)、平均孕周、平均新生兒體質(zhì)量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而死胎例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。血清補體水平下降和正常患者的早產(chǎn)例數(shù)、平均孕周、平均新生兒體質(zhì)量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而死胎例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。紅細胞沉降率加快和正常患者的早產(chǎn)例數(shù)、死胎例數(shù)、平均孕周、平均新生兒體質(zhì)量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1不同免疫情況患者的妊娠結(jié)局比較

Table 1Comparison of pregnancy outcomes among patients with different conditions of immune indexes

免疫情況例數(shù)早產(chǎn)(例)死胎(例)平均孕周(x±s,周)平均新生兒體質(zhì)量(x±s,g)抗核抗體 陰性70037.7±0.82920.0±111.4 陽性133432.7±2.02034.6±361.9 t值---2.457-2.338 P值0.0440.2490.0300.035血清補體水平 正常150235.9±1.52668.7±251.9 下降53230.2±3.01372.0±494.4 t值---1.845-2.496 P值0.0010.2490.0140.022紅細胞沉降率 正常151136.7±1.12815.3±198.4 加快52327.6±3.2932.0±384.1 t值---3.561-4.621 P值0.0010.0320.0020.001

注：-代表采用Fisher精確概率法

2.3不同免疫情況患者的妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率比較2.3.1抗核抗體滴度(1)13例抗核抗體滴度陽性患者中，10例(76.9%)發(fā)生妊娠期并發(fā)癥。其中子癇前期7例，5例為重度，分別為重度子癇前期伴低蛋白血癥，重度子癇前期伴肺動脈高壓，重度子癇前期伴重度血小板減少，重度子癇前期伴腎功能不全(失代償期)、腎性貧血及腎性高血壓，重度子癇前期伴溶血-肝酶升高-血小板減少(HELLP)綜合征、腎功能不全；其他并發(fā)癥3例，分別為狼瘡腦病伴強直性脊柱炎、繼發(fā)性肺動脈高壓伴系統(tǒng)性硬化病、妊娠期高血壓。(2)7例抗核抗體滴度陰性患者中，4例(57.1%)發(fā)生妊娠期并發(fā)癥。其中子癇前期2例，1例為重度子癇前期伴失血性休克；其他并發(fā)癥2例，分別為狼瘡性腎炎、肝內(nèi)膽汁淤積。不同抗核抗體滴度患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.167，P>0.05)。

2.3.2血清補體水平(1)5例血清補體水平下降患者中，4例(80.0%)發(fā)生妊娠期并發(fā)癥。其中，重度子癇前期3例，分別為重度子癇前期伴低蛋白血癥、重度子癇前期伴肺動脈高壓、重度子癇前期伴重度血小板減少；其他并發(fā)癥1例，為繼發(fā)性肺動脈高壓伴系統(tǒng)性硬化病。(2)15例血清補體水平正常患者中，10例(66.7%)發(fā)生妊娠期并發(fā)癥。子癇前期6例，3例為重度，分別為重度子癇前期伴失血性休克，重度子癇前期伴腎功能不全(失代償期)、腎性貧血及腎性高血壓，重度子癇前期伴HELLP綜合征、腎功能不全；其他并發(fā)癥4例，分別為狼瘡性腎炎、肝內(nèi)膽汁淤積、狼瘡腦病伴強直性脊柱炎、妊娠期高血壓。不同血清補體水平患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.001，P>0.05)。

2.3.3紅細胞沉降率(1)5例紅細胞沉降率加快患者全部發(fā)生妊娠期并發(fā)癥。其中，重度子癇前期4例，分別為重度子癇前期伴低蛋白血癥，重度子癇前期伴重度血小板減少，重度子癇前期伴腎功能不全(失代償期)、腎性貧血及腎性高血壓，重度子癇前期伴HELLP綜合征、腎功能不全；其他并發(fā)癥1例，為繼發(fā)性肺動脈高壓伴系統(tǒng)性硬化病。(2)15例紅細胞沉降率正常患者中，9例(60.0%)發(fā)生妊娠期并發(fā)癥。其中，子癇前期5例，2例為重度，分別為子癇前期合并肺動脈高壓、重度子癇前期伴失血性休克；其他合并癥4例，分別為狼瘡性腎炎、肝內(nèi)膽汁淤積、狼瘡腦病伴強直性脊柱炎、妊娠期高血壓。不同紅細胞沉降率患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.270，P>0.05)。

3討論

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，SLE已不再是妊娠的絕對禁忌證，在SLE病情穩(wěn)定的情況下加強對患者的妊娠期監(jiān)護和治療，也可保母嬰安全[8]。但SLE 患者妊娠仍存在母嬰風(fēng)險：一方面，SLE發(fā)病與性激素關(guān)系密切，妊娠容易導(dǎo)致SLE病情惡化，出現(xiàn)狼瘡腎病、狼瘡腦病、肺動脈高壓及心肌受損等多臟器受損表現(xiàn)；另一方面，SLE可誘發(fā)多種較為嚴重的妊娠期并發(fā)癥，如子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長受限、流產(chǎn)、死胎等，對妊娠結(jié)局造成不良影響[9-10]。

從本研究結(jié)果可以看出，抗核抗體陽性、血清補體水平下降、紅細胞沉降率加快患者的早產(chǎn)率較高，平均孕周和平均新生兒體質(zhì)量較低，可見妊娠合并SLE患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險較高，且不同免疫情況患者間存在差異。

本研究結(jié)果還顯示，13例抗核抗體陽性患者的妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率為76.9%，其中子癇前期較為常見，且多為重度子癇前期。有文獻報道，妊娠合并SLE患者并發(fā)子癇前期，從而發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險較高，流產(chǎn)率為19%～26%，死胎率為1%～8%，胎兒死亡率比正常人群高2.5倍[11]。也有研究結(jié)果顯示，妊娠合并SLE患者的早產(chǎn)率較高，為20%～60%[12]，其中血清補體水平下降患者的早產(chǎn)率就更高[13]，這與本研究結(jié)果一致。近期對子癇前期的研究結(jié)果顯示，免疫因素是子癇前期發(fā)生的重要因素之一[14]。從子癇前期的免疫機制角度出發(fā)，Salmon等[15]認為補體過度激活，導(dǎo)致胎盤損害、胎盤絨毛發(fā)育異常，全身血管內(nèi)皮細胞損傷并釋放有害物質(zhì)，造成肝、腎等多臟器損傷，進而并發(fā)子癇前期。近幾年，臨床上開始注重對子癇前期和妊娠期血小板減少患者抗核抗體、抗ds-DNA抗體、抗心磷脂抗體等的檢測和篩查，這有助于及時發(fā)現(xiàn)孕婦潛在的免疫系統(tǒng)疾病。另外，本研究中共有5例孕期新發(fā)病例，其中2例因妊娠期蛋白尿篩查抗核抗體發(fā)現(xiàn)，3例因妊娠期血小板減少發(fā)現(xiàn)，且均在進一步檢查中發(fā)現(xiàn)血清補體水平下降、紅細胞沉降率加快。提示孕期一經(jīng)發(fā)現(xiàn)SLE的存在，則SLE可能已經(jīng)處于活動期，需要及時、積極治療。

有文獻報道，隨著抗核抗體滴度的增加，孕婦的血清補體水平下降，紅細胞沉降率加快[16]。本研究中抗核抗體陽性患者共13例，其中5例紅細胞沉降率加快，5例補體下降，1例并發(fā)重度肺動脈高壓，1例并發(fā)妊娠期高血壓，同時也存在狼瘡腎病、狼瘡腦病及心血管受損表現(xiàn)。提示，當妊娠合并SLE患者孕期出現(xiàn)抗核抗體陽性，尤其是滴度明顯升高時，SLE已經(jīng)處于活動期，血清補體水平和紅細胞沉降率可能對其具有一定預(yù)測作用。孕期血壓正常的SLE患者在孕中、晚期出現(xiàn)子癇前期表現(xiàn)時，SLE本身可能激活加重，須積極治療，而且子癇前期出現(xiàn)越早患者病情越重，母嬰結(jié)局越差。

抗核抗體滴度、補體、紅細胞沉降率及抗ds-DNA對鑒別妊娠合并SLE患者并發(fā)子癇前期和狼瘡腎病有較好的作用。妊娠合并SLE并發(fā)子癇前期和狼瘡腎病的患者在發(fā)作時均可有大量蛋白尿、抗核抗體滴度升高、紅細胞沉降率加快、血清補體水平下降等SLE活動期表現(xiàn)，兩者鑒別較為困難但又十分必要。子癇前期多以血壓升高、蛋白尿為主要表現(xiàn)，嚴重者可出現(xiàn)血小板減少、肝酶升高、乳酸脫氫酶升高等HELLP綜合征表現(xiàn)，而抗核抗體滴度升高、紅細胞沉降率加快、血清補體水平下降等指標表現(xiàn)不明顯，其臨床治療主要為激素治療，同時強調(diào)降壓、鎮(zhèn)靜、解痙治療。狼瘡腎病發(fā)作以大量蛋白尿為主要表現(xiàn)，抗核抗體、抗ds-DNA抗體可明顯升高，紅細胞沉降率加快、血清補體水平下降等較為明顯，需要調(diào)整激素和羥氯喹的藥物用量。并發(fā)子癇前期和狼瘡腎病均需在期待治療的過程中嚴密監(jiān)測病情，并適時終止妊娠。有研究結(jié)果顯示，高血壓、腎炎、血清補體水平下降、抗核抗體和抗ds-DNA抗體增加均是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的高危因素，可導(dǎo)致患者兩次連續(xù)妊娠中發(fā)生一次不良結(jié)局(如流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限或新生兒SLE、新生兒房室傳導(dǎo)阻滯)的風(fēng)險增加4倍[17]。

綜上所述，妊娠期給予患者合理治療方案，加強監(jiān)護，多數(shù)患者可安全渡過SLE活動期。SLE在孕期出現(xiàn)活動期表現(xiàn)并非是終止妊娠的強制性指標，而是加強監(jiān)測和積極治療的依據(jù)。對于孕前已確診的SLE患者，需在孕前病情穩(wěn)定后再妊娠，孕期仍需藥物控制，并定期進行免疫指標檢測。由于SLE可在孕前、孕期及產(chǎn)后發(fā)病，故對于孕期新發(fā)病例，應(yīng)加強免疫指標的監(jiān)測，抗核抗體滴度增加、血清補體水平下降及紅細胞沉降率加快等均可提示SLE活動狀況，為減少患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，產(chǎn)后要對患者進行規(guī)律且嚴格的監(jiān)測，以提防SLE再次發(fā)展至活動期。

作者貢獻：王慧英負責(zé)治療、管理患者，進行試驗設(shè)計與實施、撰寫論文并成文；趙綿松負責(zé)治療、管理患者，成文、進行質(zhì)量控制與審校，并對文章負責(zé)；葉藝璇、于莎莎、張蕊負責(zé)管理患者和文章的統(tǒng)計學(xué)分析。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王鳳微)

Significance of Immune Indexes in Predicting Pregnancy Outcomes of Pregnant Patients With Systemic Lupus Erythematosus

WANGHui-ying,YEYi-xuan,YUSha-sha,etal.

DepartmentofGynaecologyandObstetrics,BeijingShijitanHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the significance of immune indexes in predicting pregnancy outcomes of pregnant patients with systemic lupus erythematosus(SLE).MethodsFrom January 2003 to December 2015,we enrolled 20 pregnant SLE patients who received treatment in Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital Medical University.The patients all received regular examination and treatment during pregnancy.Antinuclear antibodies,serum complement level and erythrocyte sedimentation rate were selected as immune indexes.Pregnancy outcomes and the incidence of pregnancy complications were compared among patients with different positive conditions of immune indexes.ResultsAmong the 20 patients,there were 13 patients with positive antinuclear antibodies,5 patients whose serum complement level decreased,and 5 patients whose erythrocyte sedimentation rate increased.Compared with patients who had negative antinuclear antibodies,patients with positive antinuclear antibodies had more cases of early delivery,less average gestational weeks,and lighter body weight of newborns(P<0.05);the number of cases of stillbirth was not significantly different(P>0.05).Compared with patients with normal serum complement level,patients whose serum complement level decreased had more cases of early delivery,less average gestational weeks,and lighter body weight of newborns(P<0.05);the number of cases of stillbirth was not significantly different(P>0.05).Compared with patients with normal erythrocyte sedimentation rate,patients whose erythrocyte sedimentation rate increased had more cases of premature delivery and stillbirth,less gestational weeks and lighter average body weight of newborns(P<0.05).Patients with different titers of antinuclear antibodies,serum complement levels,and erythrocyte sedimentation rate were not significantly different in the incidence of complications(P>0.05).ConclusionPregnant patients with SLE have higher incidence of unfavorable pregnancy outcomes,and differences exist among patients with different conditions of immune indexes.Positive antinuclear antibodies,decrease in serum complement level,and acceleration of erythrocyte sedimentation rate may predict unfavorable pregnancy outcomes.

【Key words】Pregnancy; Lupus erythematosus,systemic; Immune parameters; Pregnancy outcomes

通信作者：趙綿松，100038 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院免疫風(fēng)濕科；E-mail：zmsdoctor@163.com

【中圖分類號】R 714.24 R 593.241

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.16.010

(收稿日期：2016-02-03；修回日期：2016-04-14)