不同劑量阿托伐他汀鈣片對腦梗死病人炎性因子和頸動脈粥樣硬化的影響

江美芝，馮定安，趙蔚詩，岑躍南，潘　莉，陳希明

?

不同劑量阿托伐他汀鈣片對腦梗死病人炎性因子和頸動脈粥樣硬化的影響

江美芝1，馮定安1，趙蔚詩1，岑躍南1，潘莉1，陳希明2

1.廣東省廣州市荔灣區第二人民醫院(廣州 510160)，E-mail：zlf4569@163.com；2.廣州醫學院第三附屬醫院

摘要：目的探討不同劑量阿托伐他汀對腦梗死病人的血脂水平、炎性因子濃度和頸動脈粥樣硬化斑塊指標的影響。方法選取腦梗死病人60例，隨機分為10 mg組(n=31)及30 mg組(n=29)，兩組均接受腦梗死基礎治療，每晚加服阿托伐他汀鈣片10 mg/d和30 mg/d，于治療前及治療24周后檢測兩組研究對象的血脂水平、炎性因子高敏C反應蛋白(hs-CRP)和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)濃度和動脈粥樣硬化斑塊指標。結果治療前兩組病人血脂水平、hs-CRP和MMP-9濃度、頸動脈粥樣硬化斑塊面積和IMT差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后TC、LDL-C和TG水平較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；且治療后30 mg組TC、LDL-C和TG水平低于10 mg組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組病人治療后hs-CRP和MMP-9濃度均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.01)；治療后30 mg組hs-CRP、MMP-9濃度低于10 mg組，差異有統計學意義(P<0.05)；30 mg組治療后斑塊面積和IMT減小，差異有統計學意義(P<0.05)。結論腦梗死病人應用阿托伐他汀鈣片可有效調節血脂，降低炎性因子水平，并可改善頸動脈粥樣硬化，相對高劑量的阿托伐他汀更為有效。

關鍵詞腦梗死；阿托伐他??；血脂；炎性因子；動脈粥樣硬化

腦梗死是由于各種原因造成的大腦局部供血不足而致使腦組織血流減少或停止，從而致使大腦某一特定區域壞死，神經功能損壞[1]。造成腦梗死的原因是多方面的，而動脈粥樣硬化被認為是主要誘因之一，也是一類機體自身炎性過程[2-3]。單核細胞附著在受損的動脈血管內皮并向內皮間隙下移，提取吸收脂質成為泡沫細胞，同時血管平滑肌細胞增殖，脂質進一步累積終成動脈粥樣硬化斑塊，斑塊內突擠壓管腔使狹窄乃至閉塞，不穩定斑塊也可能脫落形成血栓[4]。大量應用事實表明，他汀類藥物不但可有效調節血脂，還具有抑制血管平滑肌增殖和減少泡沫細胞等形成的多樣功效[5-6]。他汀類藥物對于延緩甚或逆轉動脈粥樣硬化的形成，預防腦梗死急性事件的發生是具有積極意義的。因此，研究他汀類藥物的有效應用也就顯得尤為重要。但是目前關于他汀類藥物具體用量的報道還較少。本研究對腦梗死病人應用不同劑量的阿托伐他汀，比較治療前后病人的血脂水平、炎性因子濃度和頸動脈粥樣硬化斑塊指標的變化情況，以期為治療腦梗死選擇最適宜劑量阿托伐他汀提出更翔實的數據支持。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年12月—2014年11月在神經內科接受入院治療的腦梗死病人作為研究對象。納入標準：①符合第四屆全國腦血管病會議制定的診斷標準，并經顱腦CT或MRI檢查確診；②參與研究之前并無他汀類用藥史，且對此類藥無過敏反應或禁忌證；③心、肝、腎檢查無異常且無惡性腫瘤；④無嚴重外傷，未患有嚴重感染，且近期未經歷手術；⑤免疫系統運轉正常；⑥若患有糖尿病應在可控范圍內。

選定符合條件的病人共60例，其中男37例，女23例，年齡(67.4±5.9)歲。遵循隨機原則，將60例病人隨機分為兩組。10 mg組31例，男18例，女13例；30 mg組29例，男19例，女10例。兩組性別、年齡等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1　兩組一般資料比較

1.2治療方法兩組均根據病情接受腦梗死的基礎治療，包括日常應用抗血凝藥物，改善腦部供血藥物，營養腦神經藥物，對于有高血壓和糖尿病等臨床癥狀的病人，采取相應治療手段將血壓和血糖控制在相對安全范圍內。10 mg組、10 mg組病人每晚加服阿托伐他汀鈣片(商品名為立普妥，輝瑞制藥有限公司生產)劑量分別為10 mg/d和30 mg/d。在給予阿托伐他汀鈣片期間需定期監測病人肝功能，如發現病人肝功能明顯異?；虬l生嚴重并發癥，則該例病人退出本研究。治療共持續24周。

1.3檢測指標及方法研究開始前和治療24周結束后，分別檢測兩組研究對象的血脂水平、炎性因子濃度和動脈粥樣硬化斑塊指標。

1.3.1血脂檢測采集空腹病人靜脈血樣，采用日本島津醫療設備有限公司推出的全自動生化分析儀檢測病人總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.3.2炎性因子檢測采集空腹病人靜脈血樣，2 500 r/min離心10 min后取血清-70 ℃低溫貯存，采用寧波普瑞柏生物科技有限公司生產的試劑盒和酶標儀檢測高敏C反應蛋白(hs-CRP)和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)濃度。

1.3.3頸動脈粥樣硬化斑塊檢測采用東軟彩色多普勒超聲診斷儀(型號NAS-2000)，探頭頻率8 MHz～12 MHz；對病人進行頸動脈超聲檢查。病人取仰臥位，頭頸盡可能仰伸，雙臂自然放于身體兩側，靜待5 min后開始檢測，臉側向檢測對位方向以充分顯露頸部。探頭頻率設定為7.0 MHz，由頸總動脈近心端沿血管上行，經頸動脈分叉點至頸內、外動脈起始部位，探測至下頜角頸側盡可能高處，先縱行掃描，再橫切掃描，觀察血管內膜厚度。若發現局部增厚且厚度超過1.1 mm，則認定該處為粥樣硬化斑塊，其最大厚度即血管內膜-中層厚度(intimal-media thickness，IMT)，測量并記錄斑塊面積以及IMT。

2結果

2.1兩組治療前后血脂水平比較治療前兩組血脂水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療24周后，10 mg組、30 mg組TC、LDL-C和TG降低，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；同時間點10 mg組和30 mg組TC、LDL-C和TG水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組HDL-C水平均有升高，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，但兩組治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2　兩組治療前后血脂水平比較(±s) 　mmol/L

2.2兩組治療前后hs-CRP和MMP-9濃度比較治療前兩組hs-CRP和MMP-9濃度比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療24周后，兩組病人hs-CRP和MMP-9濃度均降低，與各治療前比較差異有統計學意義(P<0.01)。治療后，30 mg組hs-CRP、MMP-9濃度低于10 mg組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3　兩組治療前后炎性因子水平比較(±s)

2.3兩組治療前后頸動脈粥樣硬化斑塊面積和IMT比較治療前兩組斑塊面積和IMT差異無統計學意義(P>0.05)治療24周后，10 mg組斑塊面積和IMT減小，但與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)；30 mg組斑塊面積和IMT減小，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，但與同時間點10 mg組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4　兩組治療前后頸動脈板塊面積和IMT比較(±s)

3討論

動脈粥樣硬化是最常見的腦梗死危險因素[7]，同時也提示可將其視為腦梗死最有效最重要的預警指標之一。大量研究資料表明，動脈粥樣硬化不僅是脂質堆積過程，也是一個慢性炎癥過程，從發病到進展有多種炎性因子參與[8]。研究證明，他汀類藥物不僅可降低血漿TC、LDL-C、TG濃度，上調HDL-C水平，還可使斑塊穩定且縮小，減輕炎癥現象，抑制脂質堆積，并令機體對自身產生的能使血管擴張的各類物質靈敏度更高[9-10]。因此，臨床被廣泛用以調節血脂，減緩逆轉動脈硬化的發展，預防心腦血管急性事件的發生。阿托伐他汀是新型的他汀類藥物，相對于其他的他汀類藥物具有更長的半衰期，在腦梗死、高血壓病、心肌梗死等心腦血管病的預防和治療中取得了廣泛關注。

本研究結果顯示：治療結束后，兩組病人的TC、LDL-C、TG濃度均有下降，而30 mg組取得的效果更明顯，說明阿托伐他汀降低TC、LDL-C和TG的作用呈現量效依賴性。高劑量阿托伐他汀對于降低血脂指標、減輕動脈粥樣硬化危險，療效優于低劑量組。兩組HDL-C濃度均略有升高，但相對高的劑量對比低劑量所取得的上升幅度差異無統計學意義。

C反應蛋白(CRP)正是動脈粥樣硬化形成的標志物。CRP與脂蛋白結合后可活化補體系統，使血管內表層受損，損傷又進一步引發炎性介質被分泌促進內皮細胞增生、吞噬細胞和泡沫細胞形成[11-12]，斑塊內某一區域炎性細胞浸潤也可能造成小片段斷裂脫落進而阻塞遠端動脈[13]。研究發現，斑塊中聚集的大量巨噬細胞和血管內皮細胞釋放產生多種基質金屬蛋白酶(MMP)，能裂解細胞外基質，弱化纖維帽，從而使穩固構造被破壞，頂端片段趨于斷裂脫落[14-15]。hs-CRP和MMP-9因其所具有的高靈敏度，正被越來越多的應用于評估心腦血管疾病的危險幾率[16-17]。治療結束后，兩組病人hs-CRP和MMP-9濃度均顯著降低，且30 mg組降低幅度優于10 mg組，說明高劑量的阿托伐他汀可以更有效拮抗斑塊內炎癥現象的發生，穩固現狀并減緩發展。

頸動脈斑塊使管腔狹窄，引起血流動力學改變、甚至導致血管阻塞，引發心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病。隨著頸動脈斑塊面積的增大，心腦血管疾病發生率也隨之增加了。IMT被用以評判是否有硬化斑塊形成。本研究結果顯示：兩組病人的斑塊面積和IMT在治療后都有減小，但30 mg組療效更為明顯。由此推斷，應用阿托伐他汀可使病人已形成的硬化斑塊縮小退化，且劑量高時效果顯著。

綜上所述，相對高劑量的阿托伐他汀對于預防斑塊形成，減緩、逆轉硬化發展更為有效，這一結論可為臨床治療腦梗死，降低腦梗死發生率和避免復發提供參考，但采用不同劑量可能引發的不良反應仍需深入研究。

參考文獻：

[1]陳謀珠，劉朝陽，高寶榮.頸動脈粥樣硬化與腦梗死復發的關系研究[J].吉林醫學，2013，34(6)：1009-1011.

[2]吳先杰，王永霞.動脈粥樣硬化發生機制研究現狀及思路[J].中華實用診斷與治療雜志，2012，26(7)：629-631.

[3]宋磊，錢之玉，陳真，等.動脈粥樣硬化與炎癥的關系及相關治療藥物[J].藥學進展，2013，37(2)：49-57.

[4]蒲強紅，呂秋菊，李靜華.單核巨噬細胞與動脈粥樣硬化關系研究進展[J].河南職工醫學院學報，2014，26(5)：652-654.

[5]江秀群.他汀類藥物治療高脂血癥的護理[J].大家健康，2013，23(12)：193-194.

[6] Min LQ，Shao S，Wu XN.Anti-inflammatory and anti-thrombogenic effects of atorvastatin in acute ischemic stroke[J].Neural Regeneration Research，2013，23：2144-2154.

[7]宮鳳云.頸動脈粥樣硬化斑塊形成與腦梗死的相關研究[J].中國實用神經疾病雜志，2012，15(10)：47-48.

[8]張娜，李林森.炎癥與動脈粥樣硬化關系的新認識及有關中藥的研究進展[J].藥物評價研究，2013，36(4)：302-306.

[9]Tu QY，Cao H，Zhong W，et al.Atorvastatin protects against cerebral ischemia/ reperfusion injury through anti-inflammatory and antioxidant effects[J].Neural Regeneration Research，2014，3：268-275.

[10]周敏，馮亞新，劉忠志，等.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在冠心病患者治療中的療效及安全性分析[J].實用臨床醫藥雜志，2014，19(18)：151-152.

[11]丁凱宏，班副植，黎榮能，等.腦梗死患者血清hs-CRP、Hcy、Cys-C水平變化及臨床意義[J].臨床和實驗醫學雜志，2013，15(12)：1224-1225.

[12]艾衣坦·阿依特哈孜.老年高血壓伴頸動脈粥樣硬化患者血清超敏C反應蛋白水平分析[J].中國現代醫生，2013，51(18)：55-56.

[13]方志榮，房林燕，段冬云.急性腦梗死患者血清超敏C反應蛋白、纖維蛋白原和尿酸與頸動脈粥樣硬化的關系[J].內科，2014，9(5)：523-525.

[14]曾素琴，琚璐，陳靜.急性腦梗死患者MMP-9及Cys-C的變化及臨床意義研究[J].西南國防醫藥，2014，24(9)：958-960.

[15]史福平，王惠凌，邸衛英，等.急性腦梗死患者MMP-9和VEGF的動態變化及其意義[J].臨床醫學，2014，34(1)：3-5.

[16]劉旭東，張惠，胡厚源.血清hs-CRP水平對心血管病患者篩選或判定價值的研究[J].現代中西醫結合雜志，2013，32(22)：3549-3551.

[17]劉中生，匡艷華，費路.腦梗死患者血清MMP-9水平測定及其臨床意義[J].中國醫學創新，2011，9(8)：68-69.

(本文編輯郭懷印)

中圖分類號：R743.1R255.2

文獻標識碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.034

文章編號：1672-1349(2016)11-1281-04

(收稿日期：2015-12-18)