丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病的病證結合臨床研究

尹天雷　朱　沛　劉天舒　程曉燕　丁正香　朱克儉

(湖南省中醫藥研究院附屬醫院，長沙，410006)

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丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病的病證結合臨床研究

尹天雷朱沛劉天舒程曉燕丁正香朱克儉

(湖南省中醫藥研究院附屬醫院，長沙，410006)

摘要目的：評價丹夏脂肝方治療濕濁瘀結型非酒精性脂肪性肝病的病、證療效特點及其相關性，探索病證結合療效評價思路與方法。方法：采用隨機、陽性藥物平行對照、雙盲觀察臨床試驗設計，將納入受試者按完全隨機方式分為2組，分別接受丹夏脂肝方與強肝膠囊進行治療，療程3個月。主要觀察指標為病證主要癥狀、肝脾CT比值及超聲檢查、肝功能、血脂。結果：丹夏脂肝方治療濕濁瘀結型非酒精性脂肪性肝病總顯效率、總有效率分別為40.82%、62.50%，中醫證候的顯效率與有效率為51.02%、91.84%，均優于對照藥強肝膠囊(P<0.05)；治療后患者中醫證候及主癥積分、肝功能、血脂均有不同程度改善(P<0.05)；治療組病、證療效以及中醫證候積分的下降與非酒精性脂肪性肝病主要療效評價指標的變化具有較好的相關性(P<0.05)。結論：1)丹夏脂肝方對濕濁瘀結型非酒精性脂肪性肝病有較好的改善癥狀、肝脾CT比值，肝功能及血脂作用。2)丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病的病證療效以及中醫證候積分與肝脾CT比值及肝功能改善具有良好相關性。

關鍵詞丹夏脂肝方；非酒精性脂肪性肝病；臨床研究；病證相關性

非酒精性脂肪性肝病[1-2]是指在無酒精攝入的情況下發生的肝臟脂肪(主要是三酰甘油)的異位堆積超過肝臟組織的5%，其病變主體在肝小葉，以肝細胞彌漫性脂肪變性為主要病理改變。本病是一種全身性代謝紊亂綜合征，因生活方式和飲食結構改變，肥胖、血脂紊亂、2型糖尿病等逐漸增加，使非酒精性脂肪性肝病已成為一類全球公共健康問題。我國發病率亦逐年上升，高達13.0%～35.5%，其中非酒精性脂肪性肝病占92.44%[3]。筆者采用隨機、陽性藥物平行對照、雙盲觀察設計方案，對丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病的療效及療效指標間的相關性進行了研究，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料納入觀察210例，按照完全隨機分組法分為治療組和對照組各105例。觀察過程中治療組脫落7例，對照組脫落1例。治療組完成98例中，男69例，女29例，平均年齡(43.38±9.75)歲，平均體重(79.93±10.94)kg，平均身高(167.88±7.80)cm，平均收縮壓(125.98±10.96)mmHg，平均舒張壓(80.57±6.33)mmHg，病程(3.15±3.74)年；對照組完成104例中，男80例，女24例，平均年齡(44.49±9.80)歲，平均體重(81.44±9.51)kg，平均身高(168.50±7.74)cm，平均收縮壓(123.69±15.27)mmHg，平均舒張壓(80.97±7.30)mmHg，病程(3.25±2.60)年。治療前2組在年齡、性別、體重、身高、血壓、病程等資料方面差異均無統計學意義(P>0.05)，提示2組病例基線分布均衡，組間可比性良好。

1.2診斷與辨證標準

1.2.1非酒精性脂肪性肝病診斷標準參照中華醫學會肝病學分會非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病學組2010年修訂版的中國非酒精性脂肪性肝病診療指南[4]：1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)。2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致非酒精性脂肪性肝病的特定疾病。3)肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。

1.2.2濕濁瘀結證辨證標準參考《中藥新藥治療寒濕困脾、濕熱蘊脾的臨床研究指導原則》[5]、《中藥新藥治療脅痛的臨床研究指導原則·肝氣郁結證、瘀血停著證》[5]制訂：1)濕濁主癥：a.脘腹脹滿或食后腹脹；b.便溏或黏滯不暢；c.食欲不振；d.形體肥胖；e.舌苔膩。2)瘀結主癥：a.脅肋脹痛，或竄痛或脹滿不適；b.惡心噯氣；c.肝脾腫大；d.舌色紫紅或有瘀點、瘀斑；e.脈象濡或澀。以上濕濁、瘀結各見2癥及以上，即可辨證。

1.3納入與排除標準

1.3.1納入標準1)符合非酒精性脂肪性肝病診斷標準和B超病情分級輕、中度標準，并符合“濕濁瘀結”證診斷標準；2)年齡18歲以上，65歲以下；3)知情同意并自愿簽署相關文件。

1.3.2排除標準1)重度非酒精性脂肪性肝病，酒精、皮質激素、藥物或毒物損傷、營養不良、糖尿病、慢性心衰及妊娠所致非酒精性脂肪性肝病；2)合并病毒性肝炎、肝硬化、肝實體腫瘤，以及局灶性非酒精性脂肪性肝病不能排除再生結節、血管瘤或轉移瘤者；3)合并心、肺、腎等重要臟器嚴重器質性疾病或造血系統嚴重原發性疾病，精神病患者；4)妊娠或準備妊娠婦女，哺乳期婦女；5)過敏體質及對多種藥物過敏者。

1.4治療方法

1.4.1治療組丹夏脂肝方(處方：丹參、法半夏、柴胡、茯苓、陳皮、香附、萊菔子、山楂，由本院制劑室制成膠囊。批號20120301)5粒/次，2次/d；模擬脂肝消膠囊，5粒/次,2次/d。均飯后半小時口服。

1.4.2對照組強肝膠囊(石家莊東方藥業有限公司生產，處方:茵陳、板藍根、當歸、白芍、丹參、郁金、黃芪、黨參、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、神曲、秦艽、甘草。批號：20120502)，5粒/次,2次/d；均飯后半小時口服。2組均以3個月為1個療程。

1.5療效評價

1.5.1主要觀察指標及檢測1)相關癥狀與體征：按照癥狀與體征的重、中、輕、治療前無或治療后消失分別記6、4、2、0分。2)肝功能：ALT、AST、TB、CB、TP、A、A/G、γ-GT。3)肝、脾臟B超、CT檢查。4)血脂：TC、TG。

第1)項分別于服藥前1 d、服藥后第30、60天和停藥后2 d內各詢問診查記錄1次；其余項分別于服藥前1 d、停藥后3 d內各檢測記錄1次。

1.5.2療效評價標準1)非酒精性脂肪性肝病療效評定標準：臨床治愈：臨床癥狀消失，肝腫大者肝臟回縮至正常，肝功能及血脂異常者恢復正常，B超、CT復查脂肪肝特征消失；顯效：臨床癥狀基本消失，肝腫大者肝臟回縮，右前斜徑縮短10 mm以上，肝功能異常者恢復正常，血脂異常者明顯下降(總膽固醇≥15%或三酰甘油≥30%)，脂肪肝B超、CT病情分級減少1級及以上；有效：臨床癥狀明顯改善，肝腫大者肝臟有所回縮，但右前斜徑縮短不超過10 mm，肝功能異常者復查基本正常，血脂異常者有所下降(總膽固醇≥10%或三酰甘油≥20%)；無效：達不到有效標準者。

2)證候療效評定標準：臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.6統計學方法采用SAS統計分析軟件進行計算。P≤0.05將被認為所檢驗的差別有統計意義。1)計量資料采用t檢驗，方差相齊者用t檢驗，方差不齊者用校正t檢驗(t′檢驗)。組內用藥前后比較，采用配對t檢驗。2)計數及等級資料組間比較采用秩和檢驗(2組比較采用WILCOXON法)。計數資料采用χ2檢驗。3)相關性分析采用秩相關、簡單相關分析。等級資料用Spearman秩相關系數，計量資料用Pearson簡單相關系數。

2結果與分析

2.1病、證、癥療效評價

2.1.1非酒精性脂肪性肝病綜合療效治療組的治療非酒精性脂肪性肝病的顯效率為40.82%，有效率為81.63%，而對照組分別為25.00%與62.50%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.1.2證候療效評價治療后治療組與對照組有中醫癥候均有一定療效，治療組顯效率、有效率分別為51.02%、91.84%，對照組顯效率、有效率分別為38.46%、77.88%，2組間療效比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1　丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病綜合療效評價結果

表2　丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病濕濁瘀結證療效評價結果

2.1.3主要癥狀積分改善情況用藥后，治療組與對照組的癥狀均得到一定程度上的改善，其中治療組改善脅肋疼痛、脘腹脹滿、肝脾腫大、形體肥胖等癥作用優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3　丹夏脂肝方臨床試驗病例治療前與治療后積分變化結果分析±SD)

2.2治療組主要療效觀察指標用藥前后變化及其相關性分析

2.2.1病、證療效相關性分析見表4。

表4　丹夏脂肝方組病證療效相關性分析(n=98)

2.2.2治療前后中醫證候積分與肝脾CT比值變化及其相關性見表5。

1)中醫證候積分：治療組用藥前后比較，t=15.93，P<0.0001；與對照組組間比較：療前t=2.08，P=0.0383；療后t=-1.58，P=0.1153；差值t=3.58，P=0.0004。2)肝脾CT比值：治療組用藥前后，t=-3.42，P=0.0015；與對照組組間比較：療前t=-0.63，P=0.5331；療后t=-1.02，P=0.3133；差值t=0.50，P=0.6151。

表5　丹夏脂肝方組肝脾CT比值變化與中醫證候積分治療前后變化的相關性分析(n=98)

2.2.3治療前后肝功能指標與中醫證候積分變化及其相關性見表6。

2.2.4治療前后血脂與中醫證候積分的相關性見表7。

表6　丹夏脂肝方組ALT與中醫證候積分治療前后變化及其相關性分析(n=98)

注：治療前后比較：1)ALT：t=5.44，P<0.0001；2)AST：t=499，P<0.0001;3)A/G：t=-0.81，P=0.4185；4)總膽紅素:t=2.18，P=0.0320；5)結合膽紅素：t=3.83，P=0.0002；6)谷氨酰轉肽酶：t=2.73，P=0.0075。

表7　丹夏脂肝方臨床研究TC與中醫證候積分相關性分析(n=98)

注：治療前后比較：1)血清膽固醇：t=2.43，P=0.0168；2)血清三酰甘油：t=3.20，P=0.0019。

3討論

非酒精性脂肪性肝病屬于中醫的“積聚”“痰濁”“瘀血”“脅痛”等范疇。非酒精性脂肪性肝病之發病，多由過嗜肥甘之品，內釀濕邪痰濁，壅滯肝脾，肝脾氣機失調，血行不暢所致非酒精性脂肪性肝病之發病，故其治宜利濕降濁，疏肝化瘀，祛除肝脾壅滯之濕，疏暢經絡郁滯之氣血，使清陽當升則升，濁陰當降則降，臟腑氣機升降復常，則諸癥乃愈，丹夏脂肝方處方即遵上法擇藥組方而成。

本臨床研究表明，丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病有較好的臨床療效，總顯效率、總有效率分別為40.82%、62.50%，中醫證候的顯效率與有效率為51.02%、91.84%，高于對照組的38.46%、77.88%(P<0.05)。用藥后中醫證候積分顯著降低(P<0.05)。病證主要癥狀經治療后積分均有明顯下降(P<0.05)，對于脅肋脹痛、脘腹脹滿、肝脾腫大、形體肥胖等癥治療組的改善作用與對照組比較更為明顯(P<0.05)。丹夏脂肝方亦有不同程度改善非酒精性脂肪性肝病患者肝功能及血脂作用(P<0.05)，與影像學檢查結果同步。

病證結合[6]是中醫學的重要原則之一，在中醫證候規范化研究中占重要地位，探討中醫證候量化指標與西醫疾病各項指標間的相關性，即西醫疾病與中醫證候本質上的一致性，不僅能為臨床研究和實踐中應用中醫辨證論治基本原則和病證結合辨治臨床模式的正確性提供必要的依據，而且可為尋找確定證的物質基礎及辨證客觀指標研究提供一定思路和基礎。本研究療效觀察指標間相關性分析結果發現，丹夏脂肝方組病、證療效，中醫證候積分與非酒精性脂肪性肝病的主要影像學評價指標肝脾CT比值以及多數肝肝功能指標的改善具有顯著相關性(P<0.05)，與血脂變化無相關性(P>0.05)。提示該藥主要作用可能與改善肝細胞彌漫性脂肪變性有關，而不是調整人體脂脂質代謝，從而為丹夏脂肝方的目標適應病證的確定提供了依據。同時，也說明病證結合應用該方的必要性和重要性。

參考文獻

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(2016-05-25收稿責任編輯：洪志強)

Clinical Research of Danxia Zhifang Decoction in Treating Non-alcoholic Fatty Liver Disease

Yin Tianlei,Zhu Pei,Liu Tianshu,Cheng Xiaoyan,Ding Zhengxiang,Zhu Kejian

(AffiliatedHospitalofHunanAcademyofTraditionalChineseMedicine,Changsha410006,China)

AbstractObjective:To study the curative effect of Danxia Zhifang decoction in treating non-alcoholic fatty liver disease of dampness-turbid stagnation syndrome and explore the TCM evaluation idea and treatment.Methods:Using parallell control and random double blind research by dividing the patients of non-alcoholic fatty liver disease into two groups:one takes Danxia Zhifang decoction and the other Qianggan capsule for 3 months.Then observe the main symptoms,CT ratio of liver spleen,ultrasonic examination,liver function and blood fat indexes of the two groups.Results:The total effeciency rate,total effective rate are 40.82% and 62.50% respectively and the total efficiency,total relief rate of TCM syndrome are 51.02% and 91.84% respectively in the treatment group,which are of significant difference compared to those of the control group (P<0.05).Indexes of syndrome integral,main symptoms integral,liver function and blood fat all have significant improvement after treatment (P<0.05).Obvious correlations among indexes of curative effect of disease,relief effect of syndrome,induce of syndrome integral and main efficacy evaluation were observed in the teratment group (P<0.05).Conclusion:Danxia Zhifang decoction has absolute curative effect in treating non-alcoholic fatty liver disease,and it can improve main symptoms,CT ratio of liver spleen,liver function and blood fat.In addition,there are correlations among Danxia Zhifang decoction's curative effect,TCM syndrome integral,CT ratio of liver spleen and liver function.

Key WordsDanxia Zhifang decoction; Non-alcoholic fatty liver disease; Multi-center clinical study; Correlation between disease and syndrome

基金項目：湖南省中醫藥科研基金資助項目(編號：2008035)

通信作者：朱克儉(1955.12—)，男,研究員,研究方向:內科疑難病證辨治方法,E-mail:0731zkjo@263.net

中圖分類號：R259

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.005