25-羥基維生素D水平與2型糖尿病視網膜病變嚴重程度的相關性

程晨，周玲，毛紅，趙

(華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院 內分泌科，湖北 武漢 430014)

25-羥基維生素D水平與2型糖尿病視網膜病變嚴重程度的相關性

(華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院 內分泌科，湖北 武漢 430014)

目的 探討25-羥基維生素D[25(OH)D]水平與2型糖尿病視網膜病變嚴重程度的相關性。方法 回顧性研究1 474例2型糖尿病患者，依糖尿病視網膜病變程度由輕到重分為糖尿病無視網膜病變組(NDR組，n=640)、背景期糖尿病視網膜病變組(BDR組，n=494)及增殖期糖尿病視網膜病變組(PDR組，n=340)，另入選同時期健康人群作為對照組(NDM組，n=640)。分別檢測各組血清25(OH)D、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體重指數 (BMI)、收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，并比較各組間差異。結果 病程及HbA1c水平方面，均有NDM組NDR組>BDR組>PDR組(均P<0.05)。血清25(OH)D水平與病程及HbA1c呈負相關(P<0.001)。25(OH)D水平與糖尿病視網膜病變嚴重程度呈負相關(r=-0.855，P<0.001)。結論 血清25(OH)D水平降低與2型糖尿病視網膜病變的嚴重程度密切相關，且其可能作為預測2型糖尿病視網膜病變嚴重程度的重要指標。

25-羥基維生素D；2型糖尿病；糖尿病性視網膜病變

近年來，維生素D水平與糖尿病的發生、發展以及糖尿病并發癥的關系成為糖尿病領域的研究熱點。 既往研究發現，維生素D水平低下可能與2型糖尿病的發生和發展過程有關[1]。維生素D在糖尿病微血管及大血管并發癥發生和發展過程中的重要角色逐漸引起學者們的興趣[2-3]。糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)是重要的糖尿病微血管并發癥之一，以眼底滲出及出血為主要表現，其發病機制及與維生素D水平的關系尚未完全闡明[4]。有學者在豚鼠上試驗以明確維生素D水平與糖尿病視網膜病變之間的聯系，即維生素D水平越低，糖尿病視網膜病變程度越重，但此方面的循證醫學證據仍然匱乏[5]，僅有少數文獻報道了這兩者之間的聯系[6-12]。有些學者在1型糖尿病患者中得出了相同的結論[13-14]。對于中國人群，維生素D與糖尿病視網膜病變相關性方面的研究極少。本研究旨在明確中國人群25(OH)D與糖尿病視網膜病變嚴重程度之間的關系，為糖尿病視網膜病變的防治探索新的途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性研究華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院內分泌科2012年6月～2015年6月收治住院的2型糖尿病患者2 375例，其入選標準是研究對象“2型糖尿病”的診斷均符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷分型標準[15]。排除標準包括以下5條：既往有骨質疏松病史或其它骨代謝異常疾病史；近1年使用維生素D制劑或可影響骨代謝藥物者； 1型糖尿病；肝功能異常者;有除糖尿病視網膜病變之外其它的大血管病變者，如嚴重冠心病、出血性或缺血性腦卒中、嚴重周圍血管病、糖尿病足。除上述排除標準外，對于無糖尿病視網膜病變患者，尿白蛋白肌酐比須在正常范圍(<30mg/g)。

經篩選后，共1 474例2型糖尿病入選，聯合非散瞳眼底血管照相和眼底血管熒光造影檢查將研究對象分為3組，分別為：糖尿病無視網膜病變組(NDR組，640例)、背景期糖尿病視網膜病變組(BDR組，494例)及增殖期糖尿病視網膜病變組(PDR組，340例)。同時期選擇本院口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)、糖化血紅蛋白及肝腎功能正常的健康人為對照組(NDM組，640例) 。所有對照組對象非散瞳眼底血管照相檢查結果均為正常。

1.2 方法

一般資料：采集每位研究對象年齡、性別、身高、體質量、收縮壓水平，并計算體重指數(BMI, kg/m2)。已診斷2型糖尿病的患者，需記錄研究對象糖尿病病程時間。采集受試者清晨空腹肘靜脈血5 mL，使用羅氏E170檢測儀檢測晨起空腹血清25(OH)D水平，使用美國伯樂VARIANT Ⅱ糖化血紅蛋白儀檢測HbA1c水平，使用奧林巴斯AU5421全自動生化分析儀檢測低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

由眼科專科醫師聯合非散瞳眼底血管照相和眼底血管熒光造影檢查對上述2型糖尿病患者進行視網膜病變的診斷及分期，分期標準參照目前的國際分期標準：共分5期，低危分3期，第4期為嚴重非增殖期視網膜病變，第5期為增殖期視網膜病變[16]。根據患者電子病歷中查閱到的眼底檢查報告和出院診斷，將上述5期患者分為2組，前1～4期為背景期視網膜病變期，第5期為增殖期視網膜病變期。

2 結果

2.1 各組臨床基本資料比較

2.1.1 研究對象篩選結果：2 375例患者通過逐步篩選，共有901例患者被剔除，最終有1 474位患者進入研究提取數據。其中，有50例患者為1型糖尿病，27例患者既往有骨質疏松病史或其它骨代謝異常疾病史，36例患者使用維生素D制劑或可影響骨代謝藥物，259例患者患有肝功能不全，529例患者有除糖尿病視網膜病變之外其他的大血管病變。

2.1.2 各組檢測數據結果：研究對象的基本臨床特征見表1。4組研究對象的性別(χ2=0.732，P=0.866)、年齡(F=1.366，P=0.251)、BMI(F=1.346，P=0.258)差異無統計學意義。

表1 各組入選患者基本臨床特征比較表

*P<0.05，與NDM組比較，compared with NDM group；#P<0.05，與NDR組比較，compared with NDR group；△P<0.05，與BDR組比較，compared with BDR group

4組研究對象血清25(OH) D水平差異有統計學意義(F=4624.843,P<0.001)，且經兩兩比較，血清25(OH) D水平NDM組>NDR組>BDR組>PDR組，差異均有統計學意義(P<0.05)。隨著血清25(OH) D水平的降低，糖尿病視網膜病變的程度逐漸加重。

4組研究對象HbA1c水平差異有統計學意義(F=472.106,P<0.001)，且經兩兩比較，血清HbA1c水平NDM組

NDR組、BDR組及PDR組研究對象病程差異有統計學意義(F=747.006,P<0.001)，且經兩兩比較，病程NDR組

4組研究對象收縮壓差異有統計學意義(F=118.882,P<0.001)，且經兩兩比較，PDR組分別高于其余3組，BDR組高于NDM組，差異均有統計學意義(P<0.05)，而NDM組與NDR組間、NDR組與BDR組間收縮壓差異均無統計學意義。

4組研究對象LDL-C水平差異有統計學意義(F=26.931,P<0.001)，但經兩兩比較， LDL-C水平NDM組顯著低于其余3組(P<0.05)，但其余3組間差異無統計學意義。

2.2 相關性分析 通過逐步線性回歸分析明確血清25(OH)D水平與2型糖尿病患者其它因素相關性。血清25(OH)D水平與病程、HbA1c、收縮壓呈負相關，且差異具有統計學意義(P<0.001)。血清25(OH)D水平與患者年齡(P=0.238)、BMI(P=0.967)、LDL-C(P=0.622)水平差異無統計學相關性，見表2。25(OH)維生素D水平與糖尿病視網膜病變嚴重程度呈負相關，且差異具有統計學意義(r=-0.855，P<0.001)。見表2。

表2 25(OH)D與各因素回歸分析

3 討論

維生素D是一組脂溶性類固醇衍生物，其主要作用除調節人體鈣磷代謝外，還能影響多種免疫細胞的生長、分化，在免疫調節和炎癥防御方面起重要作用[17]。維生素D缺乏目前全球發病率很高[18]。1,25-羥基維生素D3是維生素D的活性成分，但25-羥基維生素D3作為反映人體維生素D水平的指標更為合適[19]。因此，血清25-羥基維生素D3濃度測定在臨床工作中被廣泛應用。既往眾多研究表明，維生素D與糖尿病的發生和發展有著密不可分的關系。其通過抑制機體炎癥反應，調節機體免疫，抑制胰島β細胞凋亡，減輕胰島素抵抗[20]等多個方面在糖尿病的發生和發展過程中起重要作用。Hitman等[21]的研究表明[2,13-14]，維生素D能保護胰島功能。有研究表明，低維生素D水平與1型糖尿病的發生及發展可能有潛在聯系。大樣本回顧性研究發現，嬰兒出生后1 年內攝取一定量維生素，1型糖尿病的發病率降低[22]。

糖尿病視網膜病變是2型糖尿病重要的微血管并發癥之一，其發病率高，是目前臨床上導致患者失明的重要原因之一。本研究表明，隨著糖尿病病程的延長，糖化血紅蛋白水平的上升，糖尿病視網膜病變的程度逐漸加重。另外，2型糖尿病患者的血清25(OH)D水平與健康受試者相比差異有統計學意義(P<0.05)。在2型糖尿病患者中，血清25(OH)D水平與糖尿病視網膜病變嚴重程度呈負相關。隨著糖尿病視網膜病變病情的加重，血清25(OH)D水平呈現下降趨勢，各組間差異均具有統計學意義(P<0.05)。由此判斷，血清25(OH)D水平與糖尿病視網膜病變的程度密切相關，其與糖尿病視網膜病變的發生和發展關系密切，可作為預測2型糖尿病視網膜病變嚴重程度的重要指標之一。

Kono等[23]研究顯示維生素D可通過抗氧化應激產生血管保護效應，上述作用可能是維生素D減緩糖尿病視網膜病變進展的機制之一。這與本次研究中隨著血清25(OH)D水平降低，糖尿病視網膜病變程度逐漸加重的結論相符。除此之外，已有學者提出低血清25(OH)D水平可能是通過減弱對視網膜組織血管內皮生長因子和轉化生長因子-β1表達的抑制作用從而加速糖尿病視網膜病變的進展[5]。一方面，血管內皮生長因子過度表達可誘導血管內皮細胞和周細胞的凋亡，增加毛細血管的通透性，引起出血、滲出等病灶形成;另一方面，它還能導致血管生成素-2的生成增加，與轉化生長因子-β1的作用相協同，促進視網膜新生血管形成，最終可引起視網膜脫離導致視力損害甚至喪失[24]。有多位研究學者發現，維生素D受體Apa I，Bsm I及Taq I基因多態性亦與糖尿病視網膜病變的發病有一定關系[25-27]。

本研究的相關性分析提示，血清25(OH)D水平與糖尿病病程、HbA1c值呈負相關，這表明糖尿病病程越長，血糖水平控制越差，25(OH)D水平越低，糖尿病視網膜病變程度越重。這也進一步說明了有效控制血糖水平可以延緩糖尿病視網膜病變的發生和發展，控制血糖水平仍是糖尿病治療的基石。

綜上所述，血清25(OH)D水平降低與2型糖尿病視網膜病變的發生及嚴重程度密切相關，且其可能作為預測2型糖尿病視網膜病變嚴重程度的重要指標。此研究結論對臨床工作有一定指導意義。對于糖尿病視網膜病變患者，及時有效補充維生素D制劑，能延緩糖尿病視網膜病變的進展，減輕其病變程度，從而改善預后，仍有待大規模臨床試驗來進一步明確。

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(編校：王儼儼)

Relationship of 25-hydroxy vitamin D level and severity of diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus

CHENG Chen, ZHOU Ling, MAO Hong, ZHAO ShiΔ

(Department of Endocrinology, Central Hospital of Wuhan, Tongji Medical College, Huazhong University of Science & Technology, Wuhan 430014, China)

ObjectiveTo discuss the relationship between serum 25-hydroxy vitamin D[25(OH)D] level and the severity of diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus. Methods1474 cases of type 2 diabetic patients were classified into three groups according to their severity of diabetic retinopathy, the non-diabetic retinopathy group(NDR group,n=640), the background diabetic retinopathy group(BDR group,n=494) and the proliferative diabetic retinopathy group(PDR group,n=340). 640 healthy people with normal level of glycosylated hemoglobin(HbA1c) were selected as control group(NDM group,n=640). Disease duration, body mass index(BMI), systolic pressure, low density lipoprotein-cholesterol(LDL-C), HbA1c and 25(OH)D were detected and compared among groups. ResultsDisease duration and HbA1c were increasing significantly, and the levels were NDM groupNDR group>BDR group>PDR group(allP<0.05). The level of 25(OH)D was negatively related to disease duration and HbA1c (P<0.001), and it was negatively associated to the severity of diabetic retinopathy(r=-0.855，P<0.001). ConclusionThe decrease of 25(OH)D level is closely associated with the severity of diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus, and it might be an important predictor for the severity of diabetic retinopathy.

25-hydroxy vitamin D; type 2 diabetes mellitus; diabetic retinopathy

程晨，女，碩士，住院醫師，研究方向：內分泌及代謝性疾病，E-mail: wendy_19850309@163.com；趙湜，通信作者，女，本科，主任醫師，研究方向：內分泌及代謝性疾病，E-mail:type2diabetes@163.com。

R587.2

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.14