唑來膦酸對骨質疏松癥的療效及其對骨代謝指標的影響

沈追孟

(慈林醫院 骨科，浙江 慈溪 315315)

唑來膦酸對骨質疏松癥的療效及其對骨代謝指標的影響

沈追孟Δ

(慈林醫院 骨科，浙江 慈溪 315315)

目的 探討唑來膦酸注射液對骨質疏松癥(OP)的療效及其對骨代謝相關指標的影響。方法 將120例骨質疏松癥 患者，隨機分成治療組(66例)和對照組(54例)。對照組患者每日口服碳酸鈣D3片，療程12個月，治療組患者在此基礎上靜脈注射唑來膦酸。比較2組患者治療前及治療1年后的疼痛評分，相關部位骨密度及骨代謝相關指標。結果 治療1年后，唑來膦酸聯合碳酸鈣D3治療組骨痛評分顯著低于對照組(P<0.05)。治療組L2～L4、 Neck區骨密度(BMD)顯著高于對照組(P<0.05)。治療組血清骨形成標志物BALP顯著下降(P<0.05)，骨吸收標志物β-CTX、DPD/Cr比值顯著低于對照組(P<0.05)，血清hCT顯著高于對照組(P<0.05)，2組治療前后血鈣(Ca)、血磷(P)、血清BGP 水平差異無統計學意義，治療組TRACP-5b水平顯著下降，對照組則升高(P<0.05)。結論 唑來膦酸聯合碳酸鈣D3能夠有效改善骨痛和骨代謝相關指標，降低骨吸收，提高骨密度，不良反應少，患者依從性好。

骨質疏松癥；唑來膦酸；骨痛；骨密度；骨代謝標志物

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身代謝性慢性疾病，以骨量降低，骨組織微結構損壞，骨強度下降而導致骨脆性增加為特征，其危害性僅次于心血管疾病。骨質疏松骨折是其最嚴重的后果，嚴重威脅老年人的生命健康。按病因可分為原發性(分為Ⅰ型絕經后骨質疏松癥和Ⅱ型老年性骨質疏松癥)和繼發性兩類，其中原發性占OP的90%[1]。目前治療藥物包括口服鈣劑、活性維生素D、激素類、降鈣素(hCT)、雙磷酸鹽(BP)等。唑來膦酸(zoledronate，ZOD)作為第三代雙磷酸鹽類抗骨質疏松藥物，具有較強的抗骨吸收能力，其療效和安全性已得到醫學界的認可，并且一年用藥一次，提高患者的順應性，在臨床已被廣泛應用。本文探討了其對骨質疏松癥的療效及對骨代謝相關指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年3月～2014年3月在慈林醫院收治的有完整隨訪資料的原發性OP患者120例，其中女83例(均已絕經)，男37例，年齡55～81歲，平均年齡(70.35±6.38)歲。將120例患者隨機分為治療組(66例)和對照組(54例)，2組患者間年齡、性別、身高、身重指數、骨痛史、骨折史、BMD值、血清骨代謝指標等基線資料均差異無統計學意義。

診斷標準：符合中華醫學會風濕病學分會《原發性骨質疏松癥診治指南(2011年)》[2]：腰椎L1～4或股骨頸骨密度(bone mineral density， BMD)T值低于同性別骨量峰值2.5個標準差或以上。

排除標準：慢性疾病(如類風濕性關節炎)、營養缺乏性疾病(如維生素 D 缺乏癥)、肝腎功能異常、嚴重消化系統疾病、甲狀腺疾病(甲亢、甲減)、惡性腫瘤骨轉移、骨髓增生性疾病(如多發性骨髓瘤)及近3個月內曾服用糖皮質激素類藥物的病例。

1.2 方法

1.2.1 材料：碳酸鈣D3片(美國惠氏)；唑來膦酸注射液(諾華公司生產，規格 5 mg /100 mL)；雙能X線骨密度儀(DEXA)(Lunar Prodigy Advance PA +300164 型，美國GE)；全自動生化儀(AU5800，美國貝克曼庫爾特)；試劑盒為德國羅氏診斷公司提供。

1.2.2 治療方法：對照組：患者每天均口服碳酸鈣D3片，1次/天，每次2片(每片含鈣600 mg和維生素D3125IU)，療程12個月。治療組：在每天服用碳酸鈣D3的基礎上，唑來膦酸注射液4 mg用5%葡萄糖注射液或0.9%NaCl注射液100 mL稀釋，靜脈滴注，滴注時間大于15 min，1年滴注1次。

1.2.3 2組患者的骨痛評分：比較2組患者治療前及治療1年后的骨痛評分。應用數字疼痛評分法(numerical rating scale，NRS)，用0～10次序評估疼痛程度：無痛計0分；輕度疼痛，不影響睡眠計2～3分；中度疼痛計4～6分；重度疼痛，不能入睡計7～9分；劇痛無法忍受為10分。

1.2.4 骨密度檢測：采用美國 GE Lunar Prodigy Advance PA +300164 型雙能 X 線骨密度儀(DEXA) 測定治療前和治療1年后全部患者腰椎(L2～L4)及單側髖部股骨頸(neck)BMD值，比較組間差異。

1.2.5 骨代謝相關指標的檢測：所有患者清晨空腹抽取靜脈血5 mL，用全自動生化儀測定血清骨特異性堿性磷酸酶 (BALP)、血鈣(Ca)、血磷(P)含量，放射免疫法(RIA)測定降鈣素(hCT)、骨鈣素(BGP)含量，電化學發光免疫法測定骨吸收標志物β-膠原片段(β-CTX)、尿脫氧吡啶啉(DPD)/肌酐(Cr)比值(DPD/Cr)、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b(TRACP -5b) 水平。對比分析治療前后2組患者骨代謝相關指標，并觀察治療期間發生的不良反應。

2 結果

2.1 2組患者治療前后骨痛評分及BMD比較 治療1年后2組骨痛NRS評分均小于治療前(P<0.05)，且治療組骨痛評分低于對照組，2組間差異具有統計學意義(P<0.05)。治療1年后治療組腰椎L2～L4、Neck區骨密度值較治療前有明顯增長(P<0.05)，且與對照組差異有統計學意義(P<0.05)，如治療前后治療組L2～L4骨密度增加了12.2%，而對照組L2～L4區骨密度下降了1.3%，其他部位骨密度無明顯改變。見表1。

表1 2組患者治療前后骨痛評分及BMD比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者治療前后骨代謝相關指標比較 2組患者各項骨代謝相關指標治療前均差異無統計學意義。治療1年后，治療組血清BALP、β-CTX、DPD/Cr比值、TRACP-5b顯著下降，且明顯低于對照組(P<0.05)，血清hCT顯著高于對照組(P<0.05)。對照組TRACP-5b水平明顯升高(P<0.05)。2組患者血鈣(Ca)、血磷(P)及BGP檢測值與治療前相比差異無統計學意義。見表2。

表2 2組治療前后骨代謝指標比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 不良反應 研究中有8例患者出現輕中度流感樣癥狀(發熱3例，疲乏2例，關節痛和肌痛3例)，2例發生惡心、嘔吐等消化道癥狀，經對癥治療后不良反應消失，不良反應發生率為15.2%(10/66)，治療期間未見肝腎功能異常。

3 討論

骨質疏松癥及其骨折已成為困擾各國60歲以上老年人及絕經后婦女身體健康的慢性疾病之一。松質骨骨小梁的變細、斷裂、數量的減少以及皮質骨多孔和變薄都極易導致骨折，其中髖部骨折是骨質疏松骨折中后果最為嚴重的一種，導致患者長期臥床，易造成靜脈血栓形成、肺部感染等一系列并發癥[3]，骨折后患者的1年死亡率高達20%[4-5]。報告稱[6]骨質疏松癥的發生與體內雌激素、降鈣素(hCT)及1，25二羥基維生素D3[1，25(OH)2D3]水平的降低有關，與遺傳、甲狀旁腺素(PHT)功能亢進、細胞因子表達紊亂、生活方式等因素同樣具有高度相關性。絕經期婦女因卵巢功能減退，雌激素分泌減少，老年人對鈣的吸收、利用能力降低，均成為骨質疏松的高發人群。因此減少骨痛、提高骨密度(BMD)，減少骨折發生率是治療骨折疏松癥的明確目標。

唑來膦酸(ZOD)是治療絕經期婦女骨質疏松癥的注射劑[7]，屬于第三代雙磷酸鹽類藥物。與其他磷酸鹽相比，其生物利用度高，半衰期長，一年注射一次，大大提高了患者的順應性。臨床上主要用于治療絕經后骨質疏松癥，惡性腫瘤骨轉移及惡性高鈣血癥等[8-10]。其特有的二氮咪唑雜環結構使其直接與骨表面結合，促進羥基磷石灰晶體沉淀到類骨質中形成正常骨質，進入破骨細胞后，通過抑制破骨細胞的甲羥戊酸通路[11-12]，抑制合成細胞結構蛋白所必需的酶-FPP合成酶的活性，誘導破骨細胞凋亡并抑制破骨細胞介導的骨吸收[13]。它能夠有效減低骨質疏松癥患者的骨轉化，增加骨密度，從而減少骨折的風險。唑來膦酸可抑制骨吸收，但對骨的形成、骨的正常礦化及力學特性無負面影響。碳酸鈣D3片是碳酸鈣與VD3的復合制劑，VD3能夠有效的促進小腸對碳酸鈣鈣離子的吸收，與唑來膦酸合用能夠提高抗骨質疏松效價比。

本研究顯示，唑來膦酸聯合碳酸鈣D3治療骨質疏松癥一年后，骨痛NRS評分明顯降低，患者骨痛癥狀得到明顯改善(P<0.05)。治療一年后治療組各部位的骨密度(BMD)值較對照組明顯增加(P<0.05)，表明唑來膦酸可以提高骨質疏松癥患者的鈣劑攝入，增加骨密度。趙方等[14]研究表明，唑來膦酸治療骨質疏松癥12 個月時骨量增加明顯，腰椎骨密度提高5%，有效率高達97%，對老年性和絕經后骨質疏松具有同樣效果。血清中TRACP-5b和β-CTX是較好的抗骨吸收檢測指標，有研究稱[15]唑來膦酸能顯著降低老年性骨質疏松血β-CTX 水平。本研究中唑來膦酸治療組TRACP-5b水平明顯降低，對照組明顯升高(P<0.05)，表明唑來膦酸聯合碳酸鈣D3可以抑制破骨細胞的活性，減少骨吸收，降低骨轉化。BGP是成骨細胞合成、分泌的一種非膠原蛋白，不受骨吸收因素的影響。本研究2組患者BGP 水平均無明顯降低，這反映了唑來膦酸對成骨細胞影響較少，可能與唑來膦酸的藥理作用主要為抑制骨吸收為主有關，與以往研究一致[16]。本研究顯示唑來膦酸對血鈣(Ca)、血磷(P)的影響較小。該研究中唑來膦酸不良反應主要為輕中度流感樣癥狀和消化道癥狀，不良反應發生率低。綜上所述唑來膦酸能夠有效降低治療后的骨痛評分，提高抗骨質疏松療效，同時提高骨質疏松患者骨密度，改善骨代謝相關指標，在骨質疏松癥的治療上表現出很好的療效。

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(編校：譚玲)

Efficacy of zoledronate in patients with osteoporosis and its influence on the indicators of bone metabolism

SHEN Zhui-mengΔ

(Department of Orthopedics, Cilin Hospital, Cixi 315315, China)

ObjectiveTo observe the clinical effect of zoledronate in patients with osteoporosis and its influence on the indicator of bone metabolism. Methods120 cases osteoporosis patients were randomly divided into treatment group (66 cases) and control group (54 cases).Control group were given calcium carbonate vitamin D3，patients in treatment group were also treated with zoledronate by intravenous injection. The pain score, bone density and the indicators of bone metabolism one year after the treatment were analyzed and compared. ResultsAfter one year of treatment, the pain score of treatment group was significantly lower than that of the control group, showing significant difference between the two group(P<0.05). Bone density of L1-L4, neck were higher than those of control group, serum concentrations of BALP,β-CTX, DPD/Cr were lower than that of control group(allP<0.05), but hCT was lower than that of control group(P<0.05), and the treatment of serum Ca,P,BGP were not significant statistically before and after treatment. In treatment group, serum TRACP-5b was remarkably decreased, but was increased remarkably in control group(P<0.05). ConclusionZoledronate combined with calcium carbonate vitamin D3in treatment of patients with osteoporosis can be effective in improving the symptom of pain associated with bone metabolism indicators, decrease bone absorb, increase the bone mineral density, with less adverse reaction and patient compliance is good.

osteoporosis; zoledronate; osteoldynia; bone mineral density; indicators of bone metabolism

沈追孟，通信作者，男，碩士，主治醫師，研究方向：骨科臨床，E-mail：171667127@qq.com。

R580

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.21