Me-too藥創造性的把握與研發策略

申俊杰　尹軍團（國家知識產權局專利局專利審查協作河南中心，河南　鄭州　450002）

?

Me-too藥創造性的把握與研發策略

申俊杰尹軍團
（國家知識產權局專利局專利審查協作河南中心，河南鄭州450002）

摘要：Me-too藥開發是利用已知藥物的作用機制和構效關系，通過對先導化合物的結構修飾，獲得療效更好、更安全的專利新藥的模擬創新策略。本文介紹了當前Me-too藥的發展現狀，并結合專利審查實踐中遇到的問題，從Me-too藥創造性與研發策略的角度作了討論和建議。

關鍵詞:創造性；Me-too藥；先導化合物；達拉菲尼

1　引言

Me-too藥是一類擁有與同類藥物相仿或更優藥效，但結構上具有自主知識產權的藥物，這類藥物的研發流程一般包括：（a）選擇市場關注度高、結構復雜程度適中、臨床前藥效學評價易于開展、新近上市或處于臨床Ⅲ期研究的化學小分子藥物作為先導化合物（Lead Com?pound）；（b）系統調研先導化合物及其類似結構的專利保護文獻，總結構效關系，綜合考慮結構新穎性、合成難易和是否潛在影響藥效三方面的因素，確定先導化合物結構改造位點；（c）快速合成一定數量的衍生物，開展分子和細胞水平的實驗，同時應關注衍生物的關鍵理化性質，注意所有的數據都應和先導化合物進行對比；（d）獲得若干體外效果優于先導化合物的新型衍生物后，可以考慮先進行一些簡單的毒性和藥代評價，再進行動物體內藥效評價；（e）選擇各方面指標都理想的候選化合物進行全面的臨床前研究。

開展Me-too藥開發具有幾個明顯的優點：（a）模擬的對象為國外制藥公司剛剛上市的新藥，己經過嚴格的藥效和安全性評價，可以預期開發的品種無論在藥效學性質，還是安全性性質上，都將和原型藥物比較類似，因此研發成功上市的幾率較高；（b）Me-too藥并非只是簡單的模仿，還將對現有藥物的缺陷有針對性地進行去除或改良，以期得到更加優良的藥物，是具有較高水準和技術含量的創新；（c）考慮到我們醫藥企業極少具備研發高風險高投入的先導藥物的創新能力，Me-too藥符合我國的新藥研發國情，利于推動我國新藥研制綜合能力的提高。

Me-too策略是當今世界各國廣泛采用的戰略，新藥研究開發中Me-too策略的主要方法包括應用生物電子等排體替換、前藥設計及手性藥物研究等，已經成功地應用

正是因為具有上述的優點，Me-too藥吸引了眾多制藥公司的關注，FDA在1986-2014年間批準的專利藥中，新分子實體（New Molecular Entity，NCE）的數量不足三分之一，其余大部分是對舊藥結構修飾獲得的Me-too藥。目前有許多Me-too藥研發的成功范例。如武田公司在阿斯特拉（Astra）公司開發的抗潰瘍新藥奧美拉唑（omepra?zole）的基礎開發了療效相同、結構相近但作用更快的新藥蘭索拉唑（lamsoprazole）；日本大正公司在美國開發的紅霉素基礎上，通過將其結構上的6-羥基改造成甲氧基，成功開發了療效更好、不良反應更小的甲紅霉素；美國在我國開發的抗瘧疾藥篙甲醚的基礎上將甲氧基改成乙氧基，開發了篙乙醚。這些均為與先導化合物結構相似的Me-too藥，本文將對其創造性的把握與研發策略進行探討。

2　Me-too藥創造性的把握

雖然Me-too藥僅是通過對先導化合物的結構改造或結構修飾等方式獲得的與先導化合物結構相似的新藥，但是依然有很多Me-too藥的創造性得到了認可，并取得了自主知識產權。

奧美拉唑是阿斯特拉公司精心研制的第一個質子泵抑制劑，于1988年上市，該藥對胃酸有強而持久的抑制作用［2］。

奧美拉唑

泰妥拉唑

2004年在日本上市的泰妥拉唑（tenatoprazole）是由日本東京田邊、日本三菱公司和日本北陸制藥公司聯合研制開發的一種新型質子泵抑制劑。該藥顯著抑制胃酸的分泌，同時對幽門螺旋桿菌也有抑制作用，療效比奧美拉

唑強7倍，而且穩定性也較奧美拉唑有顯著提高。就其結構來看，就是將奧美拉唑結構中的苯環用吡啶環替換而生產出另一新藥。

在我國專利制度日益完善、新藥研發資金投入相對不足、研究水平相對落后的現實情況下，采用Me-too策略發現新藥是藥企獲得自主知識產權的一個重要突破口，相對于新藥創新來說，Me-too策略降低了技術難度、風險和研發成本。這樣既可以避免專利侵權，又可以加快我國化學合成藥物的研究，為新藥研究開發工作提供必要的技術積累和資金積累，促進我國醫藥行業的發展。目前國內關于Me-too藥的專利申請日益增加，下面結合具體案例討論Me-too藥創造性的把握。

《專利審查指南》第二部門第四章規定，發明的創造性，是指與現有技術相比，發明具有突出的實質性特點和顯著的進步［3］。其中，發明有突出的實質性特點，是指對所屬領域技術人員來說，發明相對于現有技術是非顯而易見的。在創造性的判斷中，考慮發明的技術效果有利于正確評價發明的創造性，如果發明與現有技術相比具有預料不到的技術效果，則不必再懷疑其技術方案是否具有突出的實質性特點，可以確定發明具備創造性。可見，具備預料不到的技術效果是判斷發明具備創造性的充分條件。《專利審查指南》第二部分第十章對于化合物的創造性規定，對于結構上與已知化合物接近的化合物，必須要有預料不到的用途或效果，預料不到的技術效果可以是對已知化合物的某一已知效果有實質性的改進或提高［3］。

在藥物化學領域，Me-too藥的研發大都以先導化合物為基礎，在保持母核結構不變的前提下，通過變換母核結構上的部分取代基，對已知藥物分子進行結構改造或結構修飾等方式，找到不受專利保護的相似化學結構，嘗試獲得療效更好、更安全的專利新藥。由于在藥物合成領域，為了得到更多的類似化合物，通常的做法是保持化合物母核結構不變，通過對可變取代基進行進一步的改造，進而得到結構不同的類似化合物。由于Me-too藥是通過對先導化合物進行取代基的變換得到的，其結構與先導化合物接近，而有機領域在創造性判斷過程中，通常認為進行取代基的變換是本領域的常規技術手段，得到該Me-too藥是顯而易見的，因而會得出該Me-too藥不具備創造性的結論。在《專利審查指南》第二部分第四章第6.3節規定，如果發明與現有技術相比具有預料不到的技術效果，則不必再懷疑其技術方案是否具有突出的實質性特點，可以確定發明具備創造性［3］。可見Me-too藥創造性的關鍵在于證明與先導化合物相比具備預料不到的技術效果。

現筆者結合審查實踐中Me-too藥的具體案例，來對上述問題加以說明和探討。

［案例1］

本案涉及苯磺酰胺噻唑激酶抑制劑，其具有如下結構：

其權利要求7要求保護的具體化合物為：

達拉菲尼（Dabrafenib），化學名為N-［3-［5-（2-氨基-4-嘧啶基）-2-（叔丁基）-4-噻唑基］-2-氟苯基］-2，6-二氟

苯磺酰胺，結構式為，是由葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）公司開發的BARF激酶抑制劑，商品名為Tafinlar，于2013年5月28日獲FDA批準，用于治療不可切除的或轉移性黑色素瘤。

本案請求保護的化合物是達拉菲尼的Me-too藥，其與達拉菲尼的區別僅在于噻唑5位連接的為喹啉基或吡咯并吡啶基，而達拉菲尼相應的基團為氨基嘧啶基，因此，該化合物是與達拉菲尼結構接近的化合物，對其創造性的判斷主要基于是否取得了預料不到的技術效果。但是，在本案的說明書中并未記載這些化合物的藥物活性數據。雖然在現有技術的基礎上，本領域技術人員可以預期這些化合物應該具有一定的生物活性，可以認為說明書對權利要求書作了清楚、完整的說明，認為說明書滿足充分公開的要求。由于本案化合物與達拉菲尼核心骨架相同，且進行取代基的變換是本領域的常規技術手段，如果從其結構上的非顯而易見性這一角度來說明本案的創造性將有很大難度。同時，由于說明書中并未記載這些化合物的藥物活性數據，本領域技術人員基于現有技術，不能判斷其能取得與達拉菲尼相似或更高的藥物活性，不能判斷其相對于達拉菲尼能否取得預料不到的技術效果，進而不能確定其具備創造性。

［案例2］

本案涉及苯磺酰胺噁唑和噻唑激酶抑制劑，其具有如下結構：

其權利要求7要求保護的具體化合物為：

本案請求保護的化合物依然是達拉菲尼的Me-too藥，其與達拉菲尼的區別在于噻唑2位連接的取代基不同、以及將噻唑替換為噁唑，因此，該化合物是與達拉菲尼結構接近的化合物，對其創造性的判斷主要基于兩個方面。一方面，該Me-too藥是否取得了預料不到的技術效果。雖然在本案的說明書中記載了這兩個化合物的藥物活性數據，但達拉菲尼對B-Raf的pIC50在8.5以上（換算為IC50為小于3.16 nm），而本申請化合物的IC50分別為49.1 nm和46.7 nm，即達拉菲尼的活性遠高于本申請所要求保護的化合物，因此，本案獲得授權的難度同樣較大。另一方面，由于達拉菲尼本身活性已經很高，該Metoo藥在活性方面超越達拉菲尼具有很大的難度，而本申請的IC50雖然比達拉菲尼高，但也是在納摩爾級別，具有較好的藥物活性，在醫藥產業中具有應用價值，從發明創造對現有技術的智慧貢獻角度來講，本案發現了具有較好藥物活性和藥用價值的藥物分子，如果本案申請人可以根據說明書記載的活性化合物，合理概括權利要求保護范圍的話，其創造性還是可以被認可的。

3　Me-too藥研發策略

實踐證明，Me-too藥策略是一條從仿制到創新的捷徑。二戰結束時，日本的制藥工業比美國落后三十年，但由于日本重視模仿性創新，從1986年開始，上市新藥數連續十年世界排名第一。Me-too藥作為新藥研究的重要途徑之一，我國醫藥企業應大膽借鑒國外新藥研發的先進經驗，通過Me-too藥研發加快自主創制新藥的步伐。從上述對Me-too藥創造性的探討我們可以看到，Me-too藥的創造性是可以得到認可并取得了自主知識產權的。那么，我國制藥企業應如何開展Me-too藥研發呢？

首先，制藥企業在進行新藥研發前，必須重視對專利文獻信息的檢索、分析及利用，掌握國內外藥物研發水平和動態，追蹤競爭對手的技術發展動向，尤其要關注新分子實體（NCE），尋找專利保護盲區，經過對其作用機理、作用靶點的分析，進行改進和創新。國外的制藥企業都十分重視藥品專利情報研究，很多大型制藥企業如葛蘭素史克、輝瑞等幾乎都設有專門的競爭情報部門，負責藥品從研制、生產到銷售等方面進行全面、系統的專利情報調研分析。

其次，制藥企業可與科研機構、高等院校建立合作伙伴關系。目前，國內普遍存在產、學、研脫節的情況，導致研究資源和科研成果的嚴重浪費。在化學合成領域，國內從事化學研究的人員數量居世界前列，實現產、學、研結合，形成良性互動，可以有效提升制藥企業的研發水平。同時，技術進步與經濟效益密不可分，科研成果不能轉化為生產力，意味著資源浪費。因此，制藥企業與科研機構、高等院校應開展廣泛的合作，資源共享，企業為科研院校出資，把科研院校研究工作與企業的應用研究結合在一起，既解決科研院校研究經費不足的問題，也促進了企業的技術進步，同時有效地化解研究成果轉化為現實生產力比率低的問題。

最后，歸結到專利申請。對比案例1和案例2我們發現，對于Me-too藥，若想獲得專利權，活性數據通常是必不可少的；同時，由于其結構與先導化合物有很大的相似度，因此，其要有和先導化合物相當的或更好的活性，再退一步講，至少要有較好的活性，就像案例2一樣，IC50值雖然比先導化合物高，但也是在納摩爾級別。此外，除了在結構上對先導化合物進行修飾改造以獲得具有較好藥物活性的藥物分子外，還可通過對先導化合物的結構進行修飾改造，獲得具有更好藥代動力學、生物利用度、細胞毒性、安全性、物化性質等方面優勢的藥物分子，這些都可以作為認定其具備創造性的依據。

4　結束語

從引進到模仿，再從模仿到創新是制藥工業成功的經驗，Me-too策略是當今世界各國廣泛采用的戰略，具有投資少、周期短、成功率高等特點，是新藥研究的一條重要途徑，也是由仿制向創制轉變的捷徑，尤其對于國內新藥研發資金投入相對不足、研究水平相對落后的現實情況下，采用Me-too策略發現新藥是藥企獲得自主知識產權的一個重要突破口，這樣既可以避免專利侵權，又可以加快我國化學合成藥物的研究，為新藥研究開發工作提供必要的技術積累和資金積累，促進我國醫藥行業的發展。通過對Me-too藥創造性把握與研發策略的討論我們可以看到，對Me-too藥創造性的判斷主要基于兩個方面，一方面，證明與先導化合物相比，其在活性、藥代動力學、生物利用度、細胞毒性、安全性或物化性質等方面具備預料不到的技術效果；另一方面，如果活性比先導化合物差，則通常需要通過活性實驗證明其具有較好的藥物活性，在醫藥產業中具有應用價值。希望上述討論能為專利從業人員、科研院所及制藥企業提供參考。

參考文獻：

［1］程志新，李海娟，胡春.Me-too策略在新藥研究開發中的應用.《精細化工中間體》，2011，41（3），9-14.

［2］Nakamura T.Proton pump inhibitors；Tenatoprazole（TU-199）.［J］.Japanese Journal of Clinical Medicine，2003，60（Suppl 2）：650-654.

［3］中華人民共和國國家知識產權局.《專利審查指南》，知識產權出版社，2010年1月第1版.

收稿日期：2015-12-25

作者簡介：申俊杰（1987.04-），男，碩士，研究方向：有機化學不對稱合成于H2受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、質子泵抑制劑、二氫吡啶類鈣拮抗劑、羥甲戊二酞輔酶A還原酶抑制劑、生物烷化劑中氮芥類藥物等新藥的研究與開發。Me-too策略具有投資少、周期短、成功率高等特點，是新藥研究的一條重要途徑，也是由仿制向創制轉變的捷徑［1］。

Preliminary Discussion on the Inventiion Aspect and Research& Development Strategy of Me-too Drugs

Shen JunjieYin Juntuan
（Patent Examination Cooperation Henan Center of the Patent Office，SIPO，Zhengzhou Henan 450002）

Abstract:Me-too drugs development is a kind of follow-up innovation strategy which utilizes known drug action mechanism and structure-activity relationship by ways of structural modification of the lead compound to obtain more effect，more secure new patent medicines.This paper introduces the current situation of Me-too drugs，and pro?vides discussions and suggestions from the perspective of the inventive aspect and research&development strategy of Me-too drugs combined with the problems encountered in the practice of patent examination.

Keywords:inventive；Me-too drugs；lead compound；Dabrafenib