我國縣級醫院急性冠狀動脈綜合征患者住院期間抗凝藥物應用情況及臨床效果分析

孫博雅， 武陽豐， 孫藝紅， 李珅珅， 李賢， 李敏， 張愛華， 武弢， 杜昕， 孔靈芝， 霍勇，胡大一，高潤霖

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冠心病研究

我國縣級醫院急性冠狀動脈綜合征患者住院期間抗凝藥物應用情況及臨床效果分析

孫博雅， 武陽豐， 孫藝紅， 李珅珅， 李賢， 李敏， 張愛華， 武弢， 杜昕， 孔靈芝， 霍勇，胡大一，高潤霖

摘要

目的：本研究利用CPACS-3研究分析目前我國縣級醫院未接受冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者住院期間抗凝藥物的應用情況，探討在真實世界醫療環境中抗凝治療與醫療結局之間的關系。

方法：對2011-09至2014-06期間，我國15個省或自治區99家縣級醫院未接受介入治療的ACS住院患者進行前瞻性注冊研究。共計入選資料完整的患者12 373例，收集的資料包括患者基本情況、既往病史、病情特點、抗凝藥物（包括普通肝素和低分子肝素）應用情況、嚴重出血事件和院內死亡等。采用多因素Logistic回歸分析抗凝治療與醫療結局（院內死亡、嚴重出血事件及二者的聯合終點）之間的關系，并控制可能的混雜因素。

結果：12 373例ACS患者中，接受抗凝治療9 985例（抗凝治療組），未抗凝治療組2 388例。抗凝治療在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非急性ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩定性心絞痛（UA）患者中的應用率分別為92.7%（4 237例/4 570例）、90.8%（1 639例/1 805例）和68.5%（4 109例/5 998例）（P＜0.01），且存在地區和性別差異（P均＜0.01），無年齡差異。多因素分析結果顯示，抗凝治療可降低ACS患者53%的院內死亡風險［風險比（OR） =0.47；95%可信區間（CI）：0.36～0.62］。其中，降低STEMI患者55%的院內死亡風險（OR=0.45；95% CI：0.32～0.64），降低NSTEMI患者58%的院內死亡風險（OR=0.42；95% CI：0.24～0.75），不降低UA患者院內死亡風險（P＞0.05），不增加各類ACS患者嚴重出血事件的發生風險（P＞0.05）。

結論：我國縣級醫院的日常醫療實踐中，抗凝治療在STEMI和NSTEMI患者中應用率較高且顯著減少院內死亡；在UA患者中應用率較低，但未顯著減少院內死亡；總體抗凝治療安全性良好。

關鍵詞 急性冠狀動脈綜合征；抗凝藥；院內死亡；嚴重出血事件

Objective： To analyze the current status of anticoagulant therapy for in-hospital patients with acute coronary syndromes （ACS） at county hospitals of China and to explore the relationship between anticoagulant therapy and clinical outcomes in real medical environment.

Methods： 99 county hospitals from15 provinces of China were selected for this prospective registry study and 12373 eligible ACS patients without interventional therapy admitted from 2011-09 to 2014-06 were enrolled. The basic condition，previous history， initial assessment， anticoagulants （unfractionated heparin/low molecular weight heparin） application， severe bleeding events and in-hospital mortality were collected in all patients. Multiple logistic regression analysis was conducted to explore the relationship between anticoagulant therapy and clinical outcomes including in-hospital mortality， severe bleedingevents and combined endpoints； meanwhile， possible confounders were adjusted.

Results： A total of 9985/12373 ACS patients received anticoagulant therapy and 2388 did not. Anticoagulant therapy was conducted in 92.7% （4237/4570） patients with ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI）， 90.8% （1639/1805） with non-ST-segment elevation myocardial infarction （NSTEMI） and 68.5% （4109/5998） with unstable angina （UA）； there were differences by regions and genders， P＜0.01and no difference by age. Multivariable analysis indicated that anticoagulant therapy decreased the risk of in-hospital mortality in ACS patients at 53% （OR= 0.47， 95% CI 0.36-0.62）， such reduction in STEMI patients was at 55% （OR=0.45， 95% CI 0.32-0.64）， in NSTEMI patients was at 58% （OR=0.42， 95% CI 0.24-0.75）； while it had no real effect in UA patients， P＞0.05. Meanwhile， it did not increase the risk of severe bleeding events in ACS patients， P＞0.05.

Conclusion： Anticoagulant therapy has been widely used in STEMI and NSTEMI patients at county hospitals of China and obviously decreased the in-hospital mortality； while the application rate was relatively low in UA patients. The general safety of anticoagulant therapy has been good in ACS patients.

Key words Acute coronary syndromes； Anticoagulants； In-hospital mortality； Severe bleeding events

（Chinese Circulation Journal， 2016，31：536.）

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征。其發病機制是斑塊破裂伴發血栓形成，抗凝治療在ACS治療中具有重要地位［1， 2］。國內外大規模調查結果顯示，ACS患者住院期間抗凝藥物的應用情況已發生改變，抗凝藥物整體應用率呈上升趨勢，普通肝素的應用減少，低分子肝素的應用增多，成為目前院內抗凝治療的首選藥物［3-8］。但這些研究醫院多具備開展經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的條件。我國縣級醫院大多尚不具備開展PCI的條件，仍以溶栓治療和保守治療為主，針對這部分ACS患者抗凝藥物應用情況的研究有限。此外，隨著PCI的普及，關于ACS抗凝治療的有效性和安全性的多數隨機對照試驗均在接受PCI治療的ACS患者中進行［9-11］。對在我國縣級醫院真實世界醫療環境下，未接受PCI治療的ACS患者抗凝治療效果的研究尚少見報道。本研究依托于急性冠狀動脈綜合征臨床路徑研究3期（CPACS-3），旨在分析目前我國縣級醫院中抗凝藥物的應用情況，初步探討在真實世界醫療環境中抗凝治療與醫療結局之間的關系。

1 資料與方法

研究對象：CPACS-3研究入選99家來自我國15個省或自治區的縣級醫院，本研究利用CPACS-3研究于2011-09至2014-06連續入選的15 183例非干預期ACS患者，均未接受冠狀動脈介入治療。CPACS-3的排除標準包括：（1）年齡＜18歲；（2）入院時已死亡或入院后10 min內死亡；（3）在其他科室住院，因ACS轉入內科治療。本研究進一步排除既往病史、院內治療及不良事件資料不齊全的患者2 810例，最終納入12 373例ACS患者。

資料收集及錄入：患者出院時，經CPACS-3項目組培訓的數據收集員根據該患者的住院病歷提取相關信息，填寫臨床研究表格，并及時通過電子數據采集系統錄入數據庫。收集的資料包括患者的基本情況、既往病史、病情特點、抗凝藥物使用情況和種類、院內溶栓治療及其他用藥、嚴重出血事件、院內全因死亡等。本研究抗凝治療包括普通肝素治療和低分子肝素治療；主要結局為院內死亡，包括住院期間任何原因導致的死亡。

質量控制：CPACS-3研究開始前，每家醫院參與人員均接受項目組的培訓，數據收集員只有在項目組考核合格后才可正式開展工作。項目進行過程中，每家醫院將至少接受2次監察訪視，監察內容包括項目文件保存和使用情況、患者核查、基礎問卷的原始數據核查等。在完成基線患者入組后，由北京大學臨床研究所專人負責數據清理工作。不良事件報告表由項目組統一回收，每份表格交由兩名心內科專家復核評定，如評定結果不一致，則召集所有專家上會討論，確定最終結果。所有不良事件再審結果由項目組雙錄入，確認無誤后鎖定數據庫。

統計分析方法：采用SAS 9.3.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料首先進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以頻數（百分比）描述率或構成比，組間比較采用卡方檢驗。采用多因素Logistic分析控制可能的混雜因素，分析抗凝治療與院內死亡的關系。可能的混雜因素包括性別、年齡、既往心腦血管病史［心肌梗死、勞累性心絞痛、心力衰竭、腦卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）］、危險因素（糖尿病、高血壓、血脂異常、現在吸煙）、入院病情［收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、心率＞100次/min］、院內溶栓治療及溶栓是否溶通。為了解抗凝治療的綜合臨床效果，我們還以院內全因死亡和嚴重出血事件的聯合終點作為因變量進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。為評價抗凝治療的臨床效果，本研究采用需治療人數（NNT），即為預防1例院內死亡，需抗凝治療的患者數［NNT=1/（未抗凝治療組院內死亡發生率-抗凝治療組院內死亡發生率）］。

2 結果

基本情況：納入本研究的12 373例ACS患者中，接受抗凝治療9 985例（抗凝治療組），未抗凝治療組2 388例；排除人群2 810例。研究人群的基本特征見表1。除性別、心力衰竭病史、收縮壓＜90 mmHg、心率＞100次/min以及出院或死亡診斷為UA外，其余變量在納入和排除人群之間，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。與未抗凝治療組相比，抗凝治療組女性和勞累性心絞痛患者比例較低，腦卒中和現在吸煙的患者比例較高，入院時病情較重（收縮壓＜90 mmHg、心率＞100次/min），STEMI和NSTEMI患者比例較高，UA患者比例較低，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

表1 研究人群基本特征［例（%）］

抗凝藥物治療應用情況（表2）：12 373例ACS患者中，共有9 985例接受抗凝治療，抗凝藥物應用率為80.7%（抗凝藥物構成比：單獨使用低分子肝素97.8%，單獨使用普通肝素1.0%，聯合使用普通肝素和低分子肝素1.2%，沒有其他抗凝藥物）。男性患者高于女性患者； STEMI和NSTEMI患者高于UA患者（P均＜0.01）。參照我國四大經濟區域劃分，不同地區間ACS患者抗凝藥物應用率的差異有統計學意義（P＜0.01），東部和中部地區較高，其次是西部地區，東北地區最低。

表2 研究人群接受抗凝藥物治療應用情況［例（%）］

抗凝治療與院內死亡的關系：按照不同類型ACS患者分層后，抗凝治療組和未抗凝治療組院內死亡的發生率見圖1。多因素分析結果顯示，在控制可能的混雜因素后，接受抗凝治療可降低STEMI患者55%的院內死亡風險［風險比（OR）=0.45；95%可信區間（CI）：0.32～0.64］，降低NSTEMI患者58%的院內死亡風險（OR=0.42；95% CI：0.24～0.75），降低UA患者46%的院內死亡風險但無統計學意義（OR=0.54；95% CI：0.28～1.05）。將各類ACS患者合并，抗凝治療組和未抗凝治療組院內死亡的發生率分別為4.1%（405例/9 985例）和4.1% （98例/2 388例）。但多因素分析調整ACS類型和其他混雜因素后結果顯示，接受抗凝治療可降低ACS患者53%的院內死亡風險（OR=0.47；95% CI：0.36～0.62）。STEMI、NSTEMI、UA患者抗凝治療的NNT分別為8.5、17.5和250。

抗凝治療與嚴重出血事件的關系（圖1）：STEMI、NSTEMI和UA患者院內嚴重出血事件發生率分別為1.1%（51例/4 570例）、0.7%（13例/1 805例）和0.2%（13例/5 998例）。無論是否控制可能的混雜因素，抗凝治療組和未抗凝治療組院內嚴重出血事件發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。

抗凝治療與聯合終點事件的關系（圖1）：所有ACS患者中，抗凝治療組和未抗凝治療組聯合終點事件（院內死亡/嚴重出血事件）的發生率分別為4.6%（462例/9 985例）和4.3%（102例/2 388例，P＞0.05），多因素調整ACS類型及其他混雜因素后結果顯示，接受抗凝治療可降低ACS患者46%的聯合終點事件發生風險（OR=0.54；95% CI：0.41～0.69）。

圖1 抗凝治療與院內死亡、嚴重出血事件和聯合終點事件的關系

分層分析結果顯示，控制可能的混雜因素后，接受抗凝治療可降低STEMI患者53%的聯合終點事件風險（OR=0.47；95% CI：0.34～0.66），降低NSTEMI患者51%的聯合終點事件風險（OR=0.49；95% CI：0.28～0.85）。但對于UA患者，抗凝治療組和未抗凝治療組的聯合終點事件發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究結果顯示，我國縣級醫院ACS患者抗凝藥物應用率為80.7%。其中STEMI患者為92.7%，高于以往我國二級醫院的相關報道［5］，NSTEMI 和UA患者為73.7%，低于我國相關研究結果［6，7］。STEMI和NSTEMI患者抗凝藥物應用率高于UA患者（P＜0.01），提示我國縣級醫院STEMI和NSTEMI患者抗凝治療的規范性較好，更遵循指南建議［1， 2］。

我國不同地區之間ACS患者抗凝藥物應用率相差較大，根據我國四大經濟區域劃分，結果發現東中部地區顯著高于東北地區和西部地區（P＜0.01），提示抗凝藥物應用情況可能與經濟發展程度及醫療水平相關。

在控制了性別、年齡、既往心腦血管病史、心腦血管病危險因素和患者病情等混雜因素后，研究發現STEMI和NSTEMI患者接受抗凝治療可顯著降低院內死亡的發生率（P＜0.01），為國內外指南對STEMI和NSTEMI患者推薦抗凝治療在真實世界醫療環境中的應用提供了有力支持。

與預期不同，本研究未發現抗凝治療對減少UA患者院內死亡的作用（P＞0.05），盡管多因素調整的OR值達0.54。我們分析認為，出現此結果可能與UA患者本身死亡風險較低，使得本研究盡管入選近6 000 例UA患者仍不具有足夠的統計效力。另外，UA的診斷標準較心肌梗死寬松，存在一定主觀因素，容易出現錯分偏倚，從而降低了二者的真實關聯性。本研究入選UA患者院內死亡發生率為0.6%，低于以往相關研究報道［4］，也從某種程度上印證了這一點。另外，我們的研究表明抗凝治療的NNT對STEMI、NSTEMI 和UA患者分別為8.5、17.5和250，說明即使抗凝治療對UA患者有效，亦須每治療250人，方能減少1人死亡，效果遠遠小于心肌梗死患者。盡管指南推薦UA患者也應使用抗凝治療［2］，但上述結果說明，在不能有效提高UA診斷和鑒別診斷能力的前提下，不支持在我國縣級醫院的UA患者中大規模使用抗凝治療。

本研究并未發現我國縣級醫院ACS患者應用抗凝藥物會增加嚴重出血事件發生率（P＞0.05），抗凝治療在真實世界醫療環境中使用的安全性良好。本研究數據來源于CPACS-3研究，CPACS-3研究是近年來我國一項大型的多中心前瞻性注冊研究，納入了我國15個省或自治區99家縣級醫院超過15 000例ACS患者。研究覆蓋范圍廣，限制條件少，是我國目前報道ACS患者抗凝藥物應用情況及臨床效果樣本量最大的一項研究，真實反映我國轉診資源缺乏的縣級醫院中抗凝治療相關情況。本研究深入探討不同類型的ACS患者抗凝藥物的應用情況及臨床效果，解釋了其在真實世界里存在的巨大差別，對指導我國的醫療實踐有重要的現實意義。

本研究的局限性主要有二：一是所選醫院均為轉診資源缺乏的縣級醫院，并未入選三級醫院，結果外推至三級醫院和經濟發達地區時需要慎重；二是在選擇醫院時不是隨機抽樣，但所選醫院分布在我國近一半的省區，應能夠反映我國大多數縣級醫院抗凝治療的現狀和臨床效果。

致謝 CPACS-3研究得到全國15個省或自治區99家縣級醫院的大力支持，在此表示感謝！

CPACS-3研究醫院及主要負責人（按完成的病例數排序）：寬甸縣中心醫院（魏廣發）、凌源市中心醫院（白淑英）、滑縣人民醫院（胡紹用）、鄲城縣人民醫院（羅玉慧）、靜寧縣人民醫院（韓飛）、平輿縣人民醫院（徐銀領）、易縣醫院（張云）、東阿縣人民醫院（費文民）、冀州市醫院（王學敏）、高平市人民醫院（李軍）、潁上縣醫院（陳凱、李玲）、韓城市醫院（吉富科、張朝陽）、翼城縣人民醫院（張文權）、蓬萊市人民醫院（劉家山）、東海縣人民醫院（楊春水）、莊河市中心醫院（王金國）、松滋市人民醫院（楊文、李斌）、臨泉縣醫院（王磊、張子敏）、新泰市人民醫院（時振國）、襄汾縣人民醫院（白云）、原平市第一人民醫院（鐔桂團）、高陽縣醫院（陳彥民、劉輝光）、丹江口市第一醫院（閔俊）、侯馬市人民醫院（趙雪珍）、汝陽縣人民醫院（馬繼強）、青龍縣醫院（宋占山）、神木縣醫院（孫勝利）、長白山保護開發區中心醫院（曲敬亮）、伊通滿族自治縣第一人民醫院（王海峰）、東豐縣醫院（肖松艷）、深澤縣醫院（王士敏）、長垣宏力醫院（李宇文）、臨朐縣人民醫院（李風娟）、舒城縣人民醫院（徐敏）、臨江市醫院（左偉東、李兆欣）、濉溪縣醫院（鄭建軍）、臨洮縣人民醫院（夏清德）、琿春市醫院（金光）、戶縣市醫院（楊兆軍、楊亞媚）、輝南縣人民醫院（張延輝）、鐘祥市人民醫院（胡晶晶）、沁源縣人民醫院（楊慶峰）、呼倫貝爾市阿榮旗人民醫院（隋成君）、垣曲縣人民醫院（楊亞莉）、冕寧縣人民醫院（楊建）、長治鋼鐵集團總院（王麗萍、劉劍英）、富平縣醫院（郭游行）、清原滿族自治縣人民醫院（周楊）、通遼市扎魯特旗人民醫院（孫占敏）、平陰縣人民醫院（李正寶）、五華縣人民醫院（溫茂森）、通榆縣第一醫院（張鳳武）、沂南縣人民醫院（王陸陽）、勉縣人民醫院（蘇保華）、臺山市人民醫院（陳輝）、圍場縣醫院（朱莉偉）、靈石縣人民醫院（武曉琴）、成武縣人民醫院（張天亭）、桓臺縣人民醫院（范京國）、贊皇縣醫院（劉平莉）、利辛縣人民醫院（梅永民）、大竹縣人民醫院（彭太良）、乾安縣醫院（朱彥剛）、谷城縣人民醫院（陳永洪）、武陟縣人民醫院（王春）、赤峰市巴林左旗醫院（李茹林、王坤）、渾源縣人民醫院（賀芝蘭）、連州市人民醫院（黃登鵬）、瓦房店市中心醫院（劉丹）、北鎮市人民醫院（常艷）、應城市人民醫院（張仲道、張禮丙）、吳川市人民醫院（易遠明）、敘永縣人民醫院（李紅）、高郵市人民醫院（陳志榮、李正章）、子長縣醫院（高東玲、高阿娟）、鳳翔縣醫院（劉海衛、劉德厚）、平鄉縣醫院（李省江）、通遼市霍林郭勒市醫院（陳國富、劉秀珍）、西峽縣人民醫院（潘玉杰）、無為縣人民醫院（方益紅）、普安縣人民醫院（李永明）、商城縣人民醫院（汪才俠）、渦陽縣人民醫院（楊娟）、東臺市人民醫院（束麗萍）、蒼溪縣人民醫院（孫澤海）、德江縣人民醫院（張霞）、莊浪縣人民醫院（牛銳）、霍山縣醫院（項燚）、西鄉縣醫院（何培安）、曲周縣醫院（朱士奎）、婁煩縣人民醫院（李建崗）、唐縣醫院（邸龍輝）、宜都市一醫院（彭芝斌）、余慶縣人民醫院（張華）、威寧縣人民醫院（楊雪書）、建始縣人民醫院（黃懷吉）、古縣人民醫院（賈海峰）、皋蘭縣人民醫院（楊文明）、蒲縣人民醫院（周文龍）。

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（編輯：梅平）

Corresponding Author：WU Yang-feng， Email： ywu@georgeinstitute.org.cn

收稿日期：（2016-03-01）

作者單位：100191 北京市，北京大學公共衛生學院（孫博雅、武陽豐、李敏）；北京大學醫學部喬治健康研究所（武陽豐、李珅珅、李賢、張愛華、武弢）；北京大學人民醫院（孫藝紅、胡大一）；首都醫科大學附屬北京安貞醫院（杜昕）；中華預防醫學會（孔靈芝）；北京大學第一醫院（霍勇）；中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院（高潤霖）

作者簡介：孫博雅 碩士研究生 主要從事心血管流行病學研究 Email： boyasun@126.com 通訊作者：武陽豐 Email： ywu@georgeinstitute.org.cn

中圖分類號：R541.4

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）06-0536-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.06.004

Current Status and Clinical Effectiveness of Anticoagulant Therapy for In-hospital Patients With Acute Coronary Syndromes at County Hospitals of China

SUN Bo-ya， WU Yang-feng， SUN Yi-hong， LI Shen-shen， LI Xian， LI Min， ZHANG Ai-hua， WU Tao， DU Xin，KONG Ling-zhi， HUO Yong， HU Da-yi， GAO Run-lin.
School of Public Health， Peking University， Beijing （100191）， China

Abstract