5%白蛋白用于人工肝選擇性血漿置換治療的有效性和安全性評價

張行芬　　鄧勤智　　龐中強　　廖慶華　　周文紅寧波市第二醫院肝病科，浙江寧波　315010

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5%白蛋白用于人工肝選擇性血漿置換治療的有效性和安全性評價

張行芬鄧勤智▲龐中強廖慶華周文紅
寧波市第二醫院肝病科，浙江寧波315010

［摘要］目的以單純性血漿置換為對照，評價5%白蛋白部分替代血漿用于人工肝選擇性血漿置換治療肝衰竭的有效性和安全性。 方法根據不同的血漿供應條件，治療組33例肝衰竭患者用5%白蛋白500 mL部分替代血漿進行選擇性血漿置換治療，對照組40例肝衰竭患者進行單純性血漿置換治療，上述患者均在接受標準內科治療的基礎上接受人工肝治療，比較兩組患者治療前后肝功能、凝血功能等指標及癥狀體征的變化，比較兩組療效，記錄治療過程中發生的不良反應事件。結果治療后兩組患者的癥狀體征均明顯改善，部分生化指標包括血轉氨酶、膽紅素、膽汁酸等較治療前顯著下降，膽堿酯酶較治療前顯著升高。治療組、對照組在降轉氨酶、球蛋白、降膽紅素、降膽汁酸、升膽堿酯酶及改善凝血酶原時間的影響方面療效類似，差異無顯著性（P＞0.05）；臨床好轉率亦相當（P＞0.05）。但兩者不良反應事件的發生率有顯著差異，治療組明顯低于對照組（P＜0.01）。結論5%白蛋白部分替代血漿用于人工肝選擇性血漿置換是治療肝衰竭患者的一種有效且可行的方法，節約了血漿用量，有較好的安全性。

［關鍵詞］白蛋白；血漿；選擇性血漿置換；肝衰竭；人工肝

人工肝支持系統（artificial liver support system，ALSS）是一種能部分替代正常肝臟功能的體外裝置，是治療肝衰竭的一種有效方法，其能夠暫時清除肝衰竭患者體內的有毒物質，為肝衰竭患者的肝細胞再生提供一個相對清潔的環境，為肝功能的恢復及肝組織的再生創造條件［1］，可延長肝衰竭患者可供等待肝移植的時間［2，3］。血漿置換（plasma exchange，PE）是人工肝支持系統中的有效治療方法［4，5］，是目前國內外治療肝衰竭應用最多的人工肝治療方法［6］。由于單純性血漿置換需要大量新鮮血漿［7］，限制了其臨床應用。

▲通訊作者

選擇性血漿置換（selected plasma exchange，SPE）具有更小的血漿成分篩選分數，可以根據病情需要選擇不同孔徑的血漿分離器。其毒素清除范圍介于經典的血漿置換和血液濾過之間，在保留凝血因子的同時選擇性清除低到中相對分子質量的白蛋白結合毒素［8］。本研究以40例進行單純性血漿置換的肝衰竭患者為對照組，以33例應用5%白蛋白部分替代血漿用于選擇性血漿置換的肝衰竭患者為治療組，評估選擇性血漿置換治療肝衰竭的有效性和安全性，得到較為滿意的治療效果，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

全部患者均為我院2011年3月～2014年2月住院的肝衰竭患者，根據不同的血漿供應條件將患者分為兩組，其中治療組33例，對照組40例。治療組33例，男31例，女2例；年齡28～70歲，平均45.30歲，病程1～28年；臨床分型早期肝衰竭6例，中期肝衰竭13例，晚期肝衰竭14例，其中單純乙肝31例，藥物性肝炎1例，乙肝重疊戊肝1例。對照組40例，男34例，女6例，年齡21～74歲，平均46.95歲，病程在3～27年。臨床分期示早期肝衰竭6例，中期肝衰竭17例，晚期肝衰竭17例，其中單純乙肝37例，乙肝重疊戊肝1例，乙肝合并藥物性肝炎1例，乙肝合并酒精性肝炎1例。兩組肝衰竭患者的年齡、性別、肝臟大小、有無合并肝性腦病及肝腎綜合征情況、凝血功能、肝功能（TBIL、ALT、CHE）等比較，無顯著性差異（P＞0.05）。具有可比性。本研究經本院倫理委員會同意，對被研究者所實施的各種診治措施均在取得患者及其家屬的知情同意下進行。

1.2診斷及排除標準

1.2.1診斷標準肝衰竭的診斷及其分期符合中華醫學會感染病分會肝功能衰竭與人工肝學組及中華醫學會肝病學會重型肝病與人工肝學組聯合制定的《肝功能衰竭診療指南》［9，10］的標準。

1.2.2排除標準①肝外膽汁淤積所致黃疸進行性加深；②血小板計數＜5×109/L；③患有腎臟疾病或者需要腎臟替代治療的患者；④肝癌；⑤嚴重的心肺疾病或者血流動力學不穩定；⑥活動性出血；⑦HIV感染。

1.3治療方法

1.3.1一般治療所有入選患者入院時常規檢測血生化全套、肝炎病毒標志物、HBV-DNA、血常規、凝血功能、心電圖、肝膽胰脾B型超聲等。兩組均給予臥床休息、低脂飲食、促肝細胞生長素、異甘草酸鎂、還原性谷胱甘肽、苦黃等綜合內科護肝對癥治療，其中乙肝患者根據2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》給予核苷類抗病毒藥物抗病毒治療［11］。兩組患者均給予人工肝支持治療。

1.3.2人工肝支持治療 首次治療前采用單針雙腔導管，建立股靜脈通道。治療組血漿供應量（2324±341）mL，5%人血白蛋白500 mL（百特醫療生產），加上平衡鹽溶液后共約3500 mL，每次置換血漿約3500 mL。借助于可樂麗8900型人工肝機器，血液以（80～120）mL/min的速度泵出體外后流經EC-4A型血漿分離器，分離血漿速度為（20～30）mL/min，分離出的血漿經置換后再與血細胞混合后經股靜脈回輸體內。每次治療時間平均為150 min。體外循環時應用普通肝素量25 mg或速碧林0.2 mL抗凝。對照組治療時每次補充新鮮冰凍血漿3000 mL，加平衡鹽溶液500 mL，共3500 mL輸給患者，每次置換血漿3500 mL。應用可樂麗8900型人工肝機器，血流速度為（80～120）mL/min，經中空纖維型血漿分離器PS-06進行血漿分離，血漿分離速度為血流速度的20%～25%，每次治療時間平均為150 min。體外循環時應用普通肝素量35 mg或速碧林0.3 mL抗凝。

治療中持續監測心率、血壓、呼吸、氧飽和度等生命體征，持續監測凝血功能，必要時使用肝素或硫酸魚精蛋白調節，監測跨膜壓和動靜脈壓數，嚴格治療室消毒及室溫的調控，嚴密觀察病情變化。

1.4觀察指標

1.4.1臨床癥狀、體征 觀察治療前后患者精神、食欲、腹脹、黃疸、尿量、體溫、有無出血等。

1.4.2實驗室指標治療前后查肝功能（ALT、AST、ALB、GLB、TBA、CHE、TBIL、DBIL），凝血功能（PT）等實驗指標。

1.4.3不良反應事件 觀察有無畏寒發熱、口唇麻木、皮膚瘙癢、血壓下降、全身緊迫、胸悶、呼吸困難，穿刺部位出血等不良反應。

1.5統計學方法

用SPSS 21.0統計學軟件處理分析數據，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用Χ2檢驗或Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1臨床癥狀

所有肝衰竭患者治療后臨床癥狀均有不同程度減輕，患者精神好轉，乏力納差好轉、食欲增加，腹脹改善，腹水明顯減少。治療組10例肝性腦病患者接受治療后神志情況好轉。對照組有2例患者在血漿置換后出現肝昏迷。

2.2實驗室結果

所有患者經人工肝支持治療后肝功能均有明顯改善。與治療前比較，治療組患者治療后膽紅素（TBIL、DBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、膽汁酸（TBA）水平下降，且差異有高度統計學意義（P＜0.01）；白蛋白（ALB）在人工肝治療后輕度升高，但差異無統計學意義（P＞0.05）；球蛋白（GLB）輕度降低，差異有高度統計學意義（P＜0.01）；膽堿脂酶（CHE）明顯升高，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。凝血酶原時間（PT）明顯下降，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。見表1。對照組ALT、AST、TBIL、DBIL、TBA顯著降低，CHE升高，差異有高度統計學意義（P＜0.01）；ALB輕度升高，但差異無統計學意義（P＞0.05），GLB在人工肝治療后輕度降低，較治療前差異有高度統計學意義（P＜0.01）。將治療組與對照組人工肝治療前后肝功能及凝血酶原時間進行比較，發現兩組上述指標改變差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3不良反應

治療組33例次人工肝治療中有6例次（18.2%）發生不良反應，包括1例次低鈣血癥（3.0%），表現為胸悶、全身緊迫感，經靜脈注射葡萄糖酸鈣緩解，1例次（3.0%）血壓下降，過敏反應4例次（12.1%），其中2例次（6.1%）皮疹、1例次（3.0%）口唇發麻，1例次（3.0%）皮膚瘙癢，均經對癥處理后能及時恢復。對照組40例次人工肝治療中有15例次（37.5%）低鈣血癥，主要表現為全身緊迫感、胸悶，1例次出現較重的低鈣血癥，表現為抽搐、呼吸困難，經靜脈注射葡萄糖酸鈣后緩解，11例次穿刺部位出血/滲血（27.5%）；血壓下降4例次（10.0%），過敏反應9例次（22.5%），其中皮膚瘙癢3例次（7.5%），皮疹3例次（7.5%），寒戰發熱2例次（5.0%），面部及唇部麻木1例次（2.5%）。上述不良反應經對癥處理后，均能及時恢復。

兩組不良反應事件的發生率比較，治療組不良反應的發生明顯低于對照組（P＜0.01），治療組低鈣血癥、過敏反應、血壓下降及穿刺部位出血/滲血發生率均低于對照組，其中低鈣血癥及穿刺部位出血比較差異有高度統計學意義（P＜0.01），過敏反應及血壓下降比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.4預后

肝衰竭患者以臨床好轉率來表示其近期療效［12，13］。治療組33例肝衰竭患者，21例好轉出院，1例晚期患者在選擇性血漿之后順利進行肝移植手術，并治愈出院，臨床好轉率63.64%。9例因病情惡化自動出院，死亡2例。對照組40例肝衰竭患者，25例好轉出院，2例晚期患者在單純性血漿置換后順利進行肝移植手術，1例治愈出院、1例好轉出院，臨床好轉率62.50%。11例因病情惡化自動出院，死亡2例。兩組患者臨床好轉率比較，差異無統計學意義（Χ2=0.01，P=0.920）。

表1　兩組患者ALSS治療前后肝功能及凝血酶原時間的變化（±s）

表1　兩組患者ALSS治療前后肝功能及凝血酶原時間的變化（±s）

注：將治療組、對照組人工肝治療后肝功能、凝血酶原時間比較［TBIL（t=-1.374，P=0.174）、DBIL（t=0.745，P=0.459）、ALT（t=0.597，P=0.553）、AST （t=0.63，P=0.53）、CHE（t=0.07，P=0.945）、TBA（t=-0.506，P=0.615）、ALB（t=-0.781，P=0.439）、GLB（t=-0.677，P=0.502）、PT（t=1.254，P=0.214）］，差異均無統計學意義（P＞0.05）

組別　n ALT（U/L）治療前　　治療后　t值　P治療組對照組ALB（g/L）治療前　治療后　t值　P GLB（g/L）治療前　治療后　t值　P 33 40 33.06±4.02 28.57±3.50 33.73±2.94 28.74±2.65 -0.805 -0.490 0.213 0.627 28.08±5.18 30.72±5.98 26.13±4.10 29.30±4.60 2.683 2.782 0.005 0.008 337.94±90.59 373.58±105.17 187.85±58.25 171.27±50.28 4.237 8.784 ＜0.01 ＜0.01組別　n TBA（μmol/L）治療前　　治療后　t值　P AST（U/L）治療前　治療后　t值　P CHE（μmol/L）治療前　　治療后　t值　P治療組對照組33 40 293.12±65.56 335.93±100.48 94.94±25.07 155.05±40.61 2.469 6.403 0.009 ＜0.01 216.76±70.54 215.98±63.84 186.21±60.61 179.06±51.12 3.540 8.747 0.001 ＜0.01 3334.1±1003.8 2781.6±850.7 5572.7±1218.8 5548.8±1089.1 -7.660 -25.647 ＜0.01 ＜0.01組別　n PT（s）治療前　　治療后　t值　P治療組對照組TBIL（μmol/L）治療前　治療后　t值　P DBIL（μmol/L）治療前　治療后　t值　P 33 40 421.91±115.7 432.41±108.43 257.15±80.22 230.14±66.96 9.807 21.692 ＜0.01 ＜0.01 270.70±72.51 283.33±71.52 192.97±60.38 190.70±61.20 7.340 20.688 ＜0.01 ＜0.01 27.70±6.90 29.26±8.59 17.39±2.61 17.53±2.57 5.990 7.786 ＜0.01 ＜0.01

表2　兩組不良事件發生率比較［%（n/n）］

3　討論

血漿置換是公認的較為成熟的人工肝支持技術，血漿置換可將患者含有毒素或是致病物質的血漿分離出來，除去血液中與血漿蛋白結合的大分子毒性物質及中、小分子代謝毒素［14］，再將其他保留成分與血細胞及等量廢棄血漿的置換液一起回輸體內，這樣既除去了與血漿蛋白結合的大分子毒性物質及血液的中、小分子代謝毒素，又補充了多種生物活性物質從而達到治療目的［16］。

肝衰竭是由于短時間內肝臟肝細胞廣泛大量壞死，造成肝臟合成、解毒、代謝、生物轉化、分泌以及免疫防御等功能嚴重障礙，導致大量毒性物質蓄積。血漿可置換顯著降低患者血液中炎性介質和有害代謝產物，補充凝血因子，改善臨床癥狀，解決了肝衰竭患者容易出現出血、凝血、低血壓、水電解質紊亂等問題，可在一定程度上糾正氨基酸的比例失調，促進肝昏迷的蘇醒，給肝衰竭患者創造一個良好的內環境［15］，暫時阻斷有害物質進一步加重肝臟損害的惡性循環，為肝細胞的再生爭取了時間，使受損的肝臟有機會再生，挽救患者的生命，從而明顯提高了肝衰竭患者的搶救成功率［17］。肝衰竭病情復雜，病勢兇險，治療困難，目前尚無特效治療藥物，單純內科綜合治療，病死率可達60%～80%［9，10］。本研究顯示單純性血漿置換組的好轉率為62.50%，選擇性血漿置換組的好轉率為63.64%，顯示血漿置換提高了肝衰竭患者的好轉率，但兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。

人工肝支持治療中常用的血漿置換液為新鮮冰凍血漿，傳統的單純性血漿置換運用PS-06血漿分離器，孔經大（約0.2～0.6 μm），分離表面積小（約0.6 m2），生物相容性差，血漿需求量大［18］，本研究對照組亦應用3000 mL血漿量。本研究治療組用5%人血白蛋白部分替代血漿用于人工肝選擇性血漿置換治療，患者在每次治療前后臨床癥狀、體征，肝功能指標等都有不同程度的改善，其在降ALT、AST、降GLB、降膽紅素、升CHE、降TBA、改善凝血功能（PT）方面與單純性血漿置換的療效一致，差異無統計學意義（P＞0.05）；臨床好轉率亦相當，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究觀察兩組治療的不良反應事件的發生，治療組的不良反應發生率顯著低于對照組（P＜0.01）。

本研究治療組所用日本可樂麗公司生產的EC-4A型血漿分離器中空纖維的細孔直徑約0.01～0.03 μm，約為PS-06血漿分離器的1/10。因此其具有更好的生物相容性及更小的血漿成分篩選系數，使其對血小板等的影響較小，更好地保留了自身蛋白及凝血因子等大分子物質，同時能同樣有效地清除小分子物質（膽紅素、膽汁酸、細胞因子等），一定程度上節省了作為置換液的人血白蛋白溶液或新鮮冰凍血漿。本研究治療組每例次所用血漿量平均2324 mL，較對照組3000 mL明顯減少。因人工肝治療過程中的血漿由不同的供血者提供，所需的血漿量越大，要求的供血者越多，發生血漿過敏反應的幾率越大。因此不僅僅是EC-4A的優良生物相容性，治療組所需血漿量的減少也在一定程度上減少了治療組不良反應事件的發生率。人工肝治療過程中常有血流動力學障礙，常于治療開始后5～30 min發生不同程度的血壓下降，是PE中主要并發癥之一，據文獻報道，單純血漿置換低血壓發生率為0%～12%［19］，本研究單純性血漿置換組低血壓發生率為10%，與報道一致，而治療組低血壓發生率為3.0%，治療組發生率低于對照組，可能與治療組對血細胞的影響更小有關。且治療組的肝素用量相對較少，未發生穿刺部位出血/滲血，而對照組肝素用量相對較大，有11例出現穿刺部位出血/滲血。

選擇性血漿置換已證明其療效及安全性［20］，該治療方法能有效地清除各種小、中分子毒性物質，清除率可達50%［21］，明顯改善臨床癥狀、體征，提高好轉率和肝性腦病清醒率，更有效地保持內環境及白蛋白的穩定［22］，在臨床上已廣泛開展。本研究采用5%的白蛋白部分替代血漿進行選擇性血漿置換，與單純的血漿置換治療比較，有同等療效，不良反應事件發生率低，能節省大量血漿，因此療效確切，安全性好，有利于人工肝血漿置換的廣泛開展和推廣，值得臨床進一步研究應用。

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［中圖分類號］R575.3

［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-9701（2016）13-0027-04

［基金項目］浙江省寧波市自然科學基金（2013A610238）；浙江省區域專病中心項目（浙衛發〔2014〕98號）

收稿日期：（2016-03-16）

Evaluation of effectiveness and safety of application of 5%albumin on artificial liver selective plasma exchange treatment

ZHANG XingfenDENG QinzhiPANG ZhongqiangLIAO QinghuaZHOU Wenhong
Department of Hepatopathy，Ningbo Second Hospital，Ningbo315010，China

［Abstract］Objective To evaluate the effectiveness and safety of the application of 5%albumin partially substituted plasma to the artificial liver selective plasma exchange treatment of liver failure，with simple plasma exchange as control.Methods According to different plasma supply conditions，33 patients with liver failure of the treatment group received selective plasma exchange treatment by using 500 mL of 5%albumin partially substituted plasma and 40 patients with liver failure of the control group received simple plasma treatment.All the patients were given artificial liver treatment on the basis of standard internal medicine treatment.The indicators，symptoms and signs such as liver function and coagulation function，and the efficacy of the two groups before and after treatment were compared.The adverse events that occurred during the treatment process were recorded.Results After treatment，the symptoms and signs of two groups improved obviously.Part biochemical indices including transaminase，bilirubin and bile acid reduced significantly，cholinesterase increased significantly.The treatment group and the control group were similar in reducing transaminase，globulin，bilirubin and bile acid，elevating cholinesterase and improving prothrombin time，without significant differences（P＞0.05），as well as in the clinical improvement rate（P＞0.05）.The two groups were significantly different in the incidence of adverse events，the treatment group was significantly lower than the control group（P＜0.01）. Conclusion The application of 5%albumin partially substituted plasma to the artificial liver selective plasma exchange treatment of liver failure is an effective and feasible method，which saves plasma usage and has preferable safety.

［Key words］Albumin；Plasma；Selective plasma exchange；Liver failure；Artificial liver