重組人血管內皮抑素聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

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重組人血管內皮抑素聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

王加保唐成武▲馮文明
湖州師范學院附屬第一人民醫院外科，浙江湖州313000

［摘要］目的觀察重組人血管內皮抑素（恩度）對中晚期非小細胞肺癌的療效。 方法 回顧性分析2008年5月～2011年5月間我院65例中晚期非小細胞肺癌臨床資料。其中GP組32例接受GP方案化療［（吉西他濱1000 mg/m2，d1+d8）、順鉑（20 mg/m2，d1～5）］；聯合組33例在GP方案基礎上同時加用恩度（15 mg/d，d1～14）。兩組患者均接受4～6周期化療。觀察比較兩組患者近期療效、功能狀態評分、不良反應及生存率。結果聯合組近期療效明顯優于GP組（P=0.0390），聯合組總有效率明顯優于GP組（P=0.0467）；兩組在不良反應方面無明顯差異，均無化療相關性死亡病例發生；化療結束3個月后聯合組KPS評分明顯優于GP組［（91.52±11.25）vs（85.74±10.97），（P= 0.0401）］；GP組3年生存率21.88%，聯合組3年生存率27.27%，聯合組明顯高于GP組（P=0.0425）。 結論恩度聯合GP方案化療治療晚期非小細胞肺癌可明顯提高臨床療效，提高生存率，且耐受性好，值得臨床推廣應用。

［關鍵詞］非小細胞肺癌；化療；重組人血管內皮抑素；生存率

近年來在全世界范圍內肺癌每年的發病率都處于惡性腫瘤的首位，對人類的健康和生命產生了嚴重的威脅。在全部的肺癌患者中，非小細胞肺癌占80%左右［1，2］，由于非小細胞肺癌的早期臨床表現并不明顯，很難在早期診斷發現，因此在就診時已經是中晚期，甚至失去手術機會，所以現階段中晚期非小細胞肺癌的首選治療方法仍然是化療［3］。但迄今為止，化療有效率還不盡如人意，近年來有學者發現重組人血管內皮抑素可有效地抑制腫瘤血管的生成，并逐漸成為目前惡性腫瘤治療的新策略［4］。本研究采用重組人血管內皮抑素（恩度）聯合GP方案化療（吉西他濱和順鉑）聯合治療中晚期非小細胞肺癌，取得顯著的效果，現報道如下。

▲通訊作者

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2008年5月～2011年5月65例肺癌患者，納入標準：①非小細胞肺癌經臨床病理診斷成立，未接受任何放化療或抗腫瘤治療；②臨床分期處于Ⅲb～Ⅳ的患者；③功能狀態評分（KPS）≥70分；④化療結束后存活期＞3個月。排除標準：有嚴重器官功能障礙的患者。其中男48例，女17例；年齡56～78歲。兩組患者的一般資料、吸煙史、所接受的化療周期數、病理類型和腫瘤分期等方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2治療方法

根據化療方案將患者分兩組：GP組32例接受GP方案化療［吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，規格：200 mg/支，國藥準字H20030104；順鉑（江蘇南京制藥廠有限公司，規格：20 mg/（20 mL·支），國藥準字H20030675）］［（吉西他濱1000 mg/m2，d1+d8）、順鉑（20 mg/m2，d1～5）］；聯合組33例在GP方案基礎上同時加用恩度（15 mg/d，d1～14）［山東先聲麥得津生物制藥有限公司，規格：15 mg/（3 mL·支），國藥準字S20050088］，兩組患者均接受4～6周期化療，每3周為1個周期。化療期間給予止吐止痛等對癥支持治療，觀察記錄不良反應發生情況。根據NCI化療反應評價標準將化療不良反應分為4度：1度為輕度不良反應，2度為中度不良反應，3度為嚴重不良反應，4度為危及生命的不良反應。如發生3度以上不良反應，下一次化療可最多推遲3個星期，直到患者恢復，且中性粒細胞計數超過1.5×109/L、血小板計數超過100×109/L。如出現化療相關的嚴重的心臟或神經中樞不良反應或3～4度過敏反應則化療終止。

1.3化療有效率判定標準及隨訪

化療有效率根據RECIST標準［5］進行評估。完全緩解（CR）：病灶完全消失狀態持續4周以上；部分緩解（PR）：病灶的最大徑減?。?0%狀態持續4周以上；病情穩定（SD）：介于PR和PD之間；病情進展（PD）：病灶最大徑增加≥20%，或出現肺內轉移或者全身轉移?？傆行剩≧R）=（CR+PR）/總例數×100%。患者結束化療后均每月接受隨訪，直至死亡，比較兩組長期生存率。評估比較化療前及化療結束3個月后的KPS評分，KPS評分標準：正常，無癥狀和體征100分；能進行正?；顒?，有輕微癥狀和體征90分；勉強可進行正?；顒?，有一些癥狀或體征80分；生活可自理，但不能維持正常生活工作70分；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助60分；常需人照料50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助40分；生活嚴重不能自理30分；病重，需要住院和積極的支持治療20分；重危，臨近死亡10分；死亡0分。得分越高，健康狀況越好；得分越低，健康狀況越差［6］。

1.4統計學方法

采用SPSS20.0統計學軟件對數據進行處理，計量數據以均數±標準差（±s）表示，組間兩兩比較采用q檢驗；計數資料用Χ2檢驗，等級資料采用Ridit分析；生存分析采用Kaplan-Meier法進行檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者近期療效比較

GP組CR、PR、SD和PD分別有1、18、11和2例，聯合組則分別有3、24、5和1例，聯合組明顯優于GP組（P=0.0390），GP組的RR為59.38%，聯合組的RR為81.82%，兩組比較差異有統計學意義（P=0.0467）。見表2。

表2　兩組患者近期療效比較［n（%）］

表1　兩組患者的臨床資料比較

2.2兩組患者不良反應比較

兩組均無化療相關性死亡病例發生。兩組在化療后均有不同數量的患者出現白細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐和肝腎毒性等不良反應，但兩組在不良反應方面比較差異無統計學意義。見表3。

2.3兩組患者KPS評分比較

兩組患者在化療前KPS評分無明顯差異［（80.95± 11.34）vs（80.42±10.75）；t=0.1933，P=0.8474］，化療結束3個月后再次評估KPS評分發現GP組KPS評分為（85.74±10.97）分，較化療前有所提高，但差異無統計學意義（t=1.9594，P=0.0546）；化療結束3個月后聯合組KPS評分為（91.52±11.25）分，明顯高于化療前（t= 3.8013，P=0.0003）及GP組（t=2.0964，P=0.0401）。見表4。

表3　兩組患者不良反應的比較［n（%）］

表4　兩組患者KPS評分比較（±s）

表4　兩組患者KPS評分比較（±s）

組別　n　　化療前（分）　　化療后3個月（分）GP組聯合組t值P值32 33 80.42±10.75 80.95±11.34 0.1933 0.8474 85.74±10.97 91.52±11.25 2.0964 0.0401

2.4兩組患者3年生存率比較

GP組3年內有25例死亡，生存率為21.88%，而聯合組3年內有24例死亡，生存率為27.27%，生存分析提示聯合組3年生存率明顯高于GP組（P=0.0425）。見圖1。

圖1　兩組患者3年生存率比較

3　討論

由于對非小細胞肺癌的早期診斷很有難度，所以在確診時一般已處于晚期，并可能已經發生了轉移，無法通過手術進行根治性治療，故化療成為其最好的選擇。但是迄今為止，單藥化療方案治療有效率僅僅在40%～50%［7，8］，即使多藥聯合的化療方案有效率也僅在60%左右［9］，均無法令人滿意。自1971年“腫瘤血管生成”理論被提出來以后，腫瘤治療研究熱點逐漸轉移到針對腫瘤新生血管的靶向化療［10，11］。隨后ECOG 4599研究證實，貝伐單抗聯合化療治療6周期并維持至進展，能顯著延長晚期非小細胞肺癌患者平均生存期，改善化療療效。貝伐單抗和血管內皮抑素已被公認為是當前最具代表性的抗腫瘤新生血管形成的靶向藥物［12，13］。

重組人血管內皮抑素（恩度）是一款由我國自主研究發明的新型抗腫瘤新生血管形成的靶向藥物，其羧基末端與細胞外基質膠原具有高度同源性，是一個多靶點血管內皮抑制劑。恩度能通過下調血管內皮細胞一氧化氮（NO）合成酶的激活、抑制VEGF介導的信號轉導和bcl-2/bcl-XL、bad的表達及促進血管內皮細胞凋亡等多種途徑阻斷腫瘤新生血管的形成，從而使腫瘤處于乏血狀態來起到抑制腫瘤細胞生長的作用。還有研究表明恩度能夠顯著下調骨橋蛋白的表達，進而誘導前基質金屬蛋白酶（MMP）-2、基質金屬蛋白酶（MMP）-9的表達下降，抑制腫瘤轉移［14，15］。恩度作為血管內皮抑素，本身無細胞毒效應，但其與化療藥物具有良好的協同作用，體外實驗結果顯示，本品對人微血管內皮細胞株HHEC的遷移、Tube形成有抑制作用，并能明顯抑制雞胚尿囊膜血管生成，提示本品具有一定的體外抗血管生成作用［16-18］。體內實驗結果顯示，本品對鼠腫瘤模型（S180肉瘤、H22肝癌）、人異種移植腫瘤（SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮頸癌、SMMC-7721和Bel7402肝癌）有抑瘤作用，并且在既往研究中恩度顯示了對多種腫瘤均具有良好的療效［19，20］。

本研究中，我們發現恩度聯合GP方案化療，可明顯提高近期療效，改善總有效率，3年生存率為27.27%明顯高于GP組的21.88%（P=0.0425），且未增加不良反應的發生率。其主要作用機制可能是［21，22］：①抑制肺癌細胞的血管內皮生長因子表達，促進血管內皮細胞凋亡；②使肺癌新生血管有序化，促使化療藥物有效地進入腫瘤組織，增強化療療效；③減少肺癌的營養及氧的供應，抑制腫瘤的生長，從而有效控制肺癌的進展。

本研究通過探討恩度聯合GP方案化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效，結果表明，聯合治療能顯著提高化療療效、提高3年生存率，與單純化療比較差異顯著，同時不增加不良反應發生率，因此恩度聯合GP方案化療治療晚期非小細胞肺癌是一種安全高效的治療方式，值得臨床廣泛應用。

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［中圖分類號］R734.2

［文獻標識碼］B

［文章編號］1673-9701（2016）13-0105-04

［基金項目］國家自然青年基金資助項目（81501830）

收稿日期：（2016-01-22）

Effect of recombinant human endostain combined with chemotherapy on advanced non-small cell lung cancer

WANG JiabaoTANG ChengwuFENG Wenming
Department of Surgery，the First People's Hospital Affiliated to Huzhou University Medical College，Huzhou313000，China

［Abstract］Objective To investigate the effect of recombinant human endostain combined with chemotherapy on advanced non-small cell lung cancer.Methods Medical documents of 65 patients with advanced non-small cell lung cancer during May 2008 and May 2011were retrospectively reviewed.Patients were divided into GP group and combination group.In GP group，32 patients received Gemcitabine（1000 mg/m2on d1 and d8）and cisplatin（20 mg/m2d1-5）by intravenous injection.While in combination group，33 patients received additional recombinant human endostain （15 mg/d，d1-14）by intravenous injection concurrently with the same chemotherapy as GP group.Patients accepted chemotherapy every 3 weeks for 4-6 cycles.Short-term response rate，long-term survival，KPS score and adverse effects were compared.Results Significantly higher short-term response rate（P=0.0390）and RR（P=0.0467）were found in combination group.No chemotherapy-related death was observed.No significant difference was found in adverse effects between two groups.KPS score of combination group was significantly better than that of GP group（91.52±11.25 vs 85.74±10.97，P=0.0401）.Combination group was found to have a significantly higher 3-year survival probability than GP group（27.27%vs 21.88%，P=0.0425）.Conclusion The combination of recombinant human endostain and GP chemotherapy lead to a better short-term RR and a higher 3-year survival probability without increasing adverse effects.

［Key words］Non-small cell lung cancer；Chemotherapy；Recombinant human endostain；Survival probability