金龍膠囊在老年中晚期胃癌FOLFOX4方案化療中的療效觀察*

孫銀萍　王福立

(淄博市中心醫(yī)院腫瘤科，山東淄博　255036)

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金龍膠囊在老年中晚期胃癌FOLFOX4方案化療中的療效觀察*

孫銀萍王福立

(淄博市中心醫(yī)院腫瘤科，山東淄博255036)

摘要：目的評價金龍膠囊聯(lián)合FOLFOX4(奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)方案治療中晚期胃癌的臨床效果。方法將57例中晚期胃癌患者應用隨機數(shù)字表法隨機分入治療組和對照組。治療組28例，給予FOLFOX4方案化療4～6個周期,化療開始時給予金龍膠囊口服，每次4粒，1天3次，連用6周。對照組29例，給予FOLFOX4方案化療4～6個周期。觀察兩組患者的客觀療效、免疫功能變化及不良反應。結(jié)果治療組的客觀有效率為39.3%，對照組為34.5%，兩組比較無顯著統(tǒng)計學差異(P=0.145)。治療組應用金龍膠囊后NK細胞及T細胞亞群中的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+分別由(30.78±3.56)、(45.36±9.52)、(32.74±7.65)、(1.04±0.36)升高至(35.45±6.23)、(48.54±7.36)、(34.29±9.25)、(1.30±0.54)，治療前后有統(tǒng)計學差異(P=0.029，P=0.032,P=0.016,P=0.023),對照組治療前后無顯著統(tǒng)計學差異。治療組骨髓抑制、惡心、嘔吐及腹瀉等不良發(fā)生率略低于對照組。結(jié)論金龍膠囊聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌可顯著改善患者免疫功能,在一定程度上可減輕化療相關不良反應。

關鍵詞：金龍膠囊;胃癌;化療

胃癌是我國常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率居胃腸道腫瘤之首，目前治療主要以手術(shù)切除為主。但是許多患者確診時已屬中晚期，失去手術(shù)機會，能手術(shù)切除的僅占40%，切除術(shù)后5年生存率在30%～40%，術(shù)后轉(zhuǎn)移或復發(fā)率可高達80%[1]，因此對于不能切除或是術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，化療是其主要的治療手段[2]。第三代鉑類藥物奧沙利鉑(L-OHP)具有抗癌活性高、抗癌譜廣，并且與氟尿嘧啶(5-FU)有明顯協(xié)同作用[3]，聯(lián)合亞葉酸鈣(CF)組成的FOLFOX4方案在胃癌的治療中取得了良好的療效。金龍膠囊是以鮮活藥用動物為原料，運用低溫冷凍及現(xiàn)代生化技術(shù)分離提取工藝制備而成的現(xiàn)代中藥，具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)雙重作用，在腫瘤的治療中起著重要的作用。自2013年1月以來我院運用金龍膠囊聯(lián)合FOLFOX4方案治療老年中晚期胃癌，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1材料與方法

1.1病例選擇選取淄博市中心醫(yī)院腫瘤科自2013年1月至2015年7月間收治的57例老年中晚期胃癌患者，其中男性46例，女性11例；年齡60～76歲，中位年齡(62±3.4)歲。應用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為兩組，即治療組和對照組。治療組28例，給予FOLFOX4方案+金龍膠囊治療，對照組29例，給予FOLFOX4方案治療。患者入組標準為：①所有患者均經(jīng)手術(shù)探查或胃鏡病理學檢查確診；②所有病例均有影像學檢查(CT，X線和/或內(nèi)鏡攝像)顯示的可測量的病灶，且病灶直徑≥1cm；③患者心電圖正常，白細胞>3.5×109/L，中性粒細胞>1.5×109/L，血小板>100×109/L，腎功能肌酐小于上限正常值1.5倍，無化療禁忌癥；④KPS≥70分，預計生存時間≥6個月；⑤患者簽署治療知情同意書，且治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意。兩組患者性別、年齡、KPS評分、病理分期及病理類型等一般資料經(jīng)統(tǒng)計學比較結(jié)果具有可比性。

1.2治療方法治療組和對照組患者化療均選用FOLFOX4方案，具體用藥方案為：L-OHP 85mg/m2加入5%葡萄糖注射液靜滴2h,第1天,CF 200 mg/m2加入生理鹽水靜滴2h。5-Fu 400 mg/m2靜推后續(xù)以600 mg/m2持續(xù)靜滴22h,第1、2天;每2周為1周期,一般化療4～6個周期。治療組化療開始即開始口服金龍膠囊，每次4粒，1天3次，連用6周。

1.3評價標準觀察治療組和對照組患者的近期療效、免疫功能及不良反應。

1.3.1近期療效近期療效按照RECIST標準判定：完全緩解(complete remission，CR)：全部病灶消失，維持4周以上；部分緩解(partial remission，PR)：縮小至少30%，維持4周以上；穩(wěn)定(stable disease，SD)/無變化(no change，NC)：介于PR和PD之間；進展(progression，PD)：增加超過20%，或出現(xiàn)新病灶。客觀有效率(RR)=CR+PR。

1.3.2免疫功能兩組患者均在治療前1周及治療結(jié)束后第2周檢測外周血NK細胞活性，T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+及CD4+/CD8+)，檢測方法采用流式細胞儀。

1.3.3不良反應參照WHO規(guī)定的抗癌藥物毒性反應分度標準。

1.4統(tǒng)計學處理應用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。率的比較采用卡方檢驗，NK細胞活性及T淋巴細胞亞群的變化比較采用t檢驗，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1近期療效治療結(jié)束后治療組和對照組的完全緩解率(CR)和部分緩解率(PR)分別為3.57%(1/28)、3.45%(1/29)和35.7%(10/28)、31.0%(9/29)。治療組的客觀有效率(RR)為39.3%，對照組為34.5%，兩組客觀有效率比較無顯著統(tǒng)計學差異(P=0.145)。

2.2免疫功能的變化治療組治療結(jié)束后NK細胞及T細胞亞群中的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均呈不同程度的升高，而CD8+呈下降趨勢,治療前后有顯著統(tǒng)計學差異，對照組治療前后無顯著統(tǒng)計學差異。(見表1)

表1　治療組和對照組治療前后免疫指標的變化±s)

2.3不良反應治療組和對照組共57例患者均順利完成所有療程的治療，不良反應主要為骨髓抑制、神經(jīng)毒性、惡心、嘔吐、腹瀉等。其中治療組在骨髓抑制、惡心、嘔吐及腹瀉等毒副發(fā)生率略低于對照組，兩組比較無顯著統(tǒng)計學差異。(見表2)

表2　治療組和對照組毒性反應的比較[n(%)]

3討論

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，晚期胃癌5年生存率<10%，嚴重威脅人民生命健康。對于不能手術(shù)的中晚期胃癌，目前治療主要是以化療及生物治療等綜合治療為主。

多年來胃癌的化療一直以5-FU及其衍生物為基本用藥，聯(lián)合鉑類和蒽環(huán)類藥物的方案是主要選擇[4]。5-FU一直是治療消化道腫瘤的標準藥物 ,單藥有效率10%～25%。CF通過調(diào)節(jié)5-FU的生化代謝使5-FU的細胞毒作用明顯加強[5]。5-FU主要作用于細胞周期的S期(DNA合成期),半衰期僅10～20 min,5-FU持續(xù)輸注 ,使腫瘤細胞與5-FU接觸時間延長,其結(jié)果可以殺傷不斷增殖的更多S期細胞,提高療效。所以FOLFOX4方案將5-FU靜脈推注與5-FU持續(xù)靜脈滴入同時應用,以達到更好的療效。

奧沙利鉑(L-OHP)是第3代鉑類抗腫瘤藥，屬于環(huán)已二胺類化合物，是細胞周期非特異性藥物，以DNA為作用靶點 ,但L-OHP的化學結(jié)構(gòu)不同于DDP，其與DNA結(jié)合速率比PDP快10倍，抑制DNA的作用更強,且結(jié)合牢固。因此,L-OHP與DDP抗腫瘤活性不完全相同,不存在交叉耐藥性[6]。實驗證明,奧沙利鉑對順鉑耐藥菌株還有顯著抑制作用,且與5-FU、CPT有協(xié)同增效作用[7],且L-OHP不產(chǎn)生心臟毒性和嚴重聽力損害,骨髓抑制輕微,無腎毒性,常規(guī)劑量不需水化,外周毒性低。

FOLFOX4方案結(jié)合了5-FU先靜推后持續(xù)輸注能夠維持較高血藥濃度的優(yōu)點及和L-OHP聯(lián)用協(xié)同增效的優(yōu)點,并且雙周療法提高了劑量強度,可抑制對化療耐藥的腫瘤細胞的增殖,提高了治療的有效率和患者的生存時間。FOLFOX方案最初用來治療晚期大腸癌并取得了令人鼓舞的效果,后來發(fā)現(xiàn)這一方案對胃癌也頗具療效,且和傳統(tǒng)化療或紫杉類藥物不具交叉耐藥性[8],已在國內(nèi)外被廣泛用于胃癌的輔助化療和姑息性化療。FOLFOX4因其劑量強度適中，比較適合中國人的生理體質(zhì)特點，近年來在國內(nèi)應用較多，治療胃癌活性高、效果好，不良反應較低，有效率在42.5%～55.2%[9]。

腫瘤生物治療由腫瘤免疫治療發(fā)展而來，腫瘤免疫治療是腫瘤生物治療的主要組成部分。金龍膠囊作為腫瘤免疫治療的一種藥物在多項研究中被證明具有免疫調(diào)節(jié)作用[10-12]，廣泛用于肺癌、乳腺癌、肝癌及宮頸癌等腫瘤治療中。黃作超等[13]通過觀察金龍膠囊對晚期非小細胞肺癌化療患者的CD4+/CD8+活性及NK細胞的影響，證明金龍膠囊能增強晚期非小細胞肺癌患者的細胞免疫水平。張百紅等[14]研究發(fā)現(xiàn)金龍膠囊能提高化療患者NK細胞的活性，T細胞亞群CD3+,DC4+及CD4+/CD8+的比值升高，降低CD8+的作用，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

本研究正是考慮了FOLFOX4方案化療和金龍膠囊免疫治療的優(yōu)點，將兩者聯(lián)合治療中晚期胃癌。結(jié)果表明治療組應用金龍膠囊后NK細胞活性及T細胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均呈不同程度的升高，而CD8+呈下降趨勢,治療前后有顯著統(tǒng)計學差異。治療組骨髓抑制、惡心、嘔吐及腹瀉等不良反應發(fā)生率略低于對照組 ,考慮主要是金龍膠囊減輕了化療導致的副反應。

本研究結(jié)果表明，金龍膠囊聯(lián)合FOLFOX4方案治療中晚期胃癌取得了令人滿意的結(jié)果，并且金龍膠囊在一定程度上能減輕化療引起的不良反應，使患者的免疫功能得到改善，值得進一步的應用和研究。

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*作者簡介：孫銀萍(1971—)，女，山東淄博人，主治醫(yī)師，碩士，主要從事肺癌及胃腸道腫瘤的化療及分子靶向治療。

中圖分類號：R735.2

文獻標識碼：A

文章編號：1004-7115(2016)07-0751-03

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.07.010

(收稿日期2016-03-22)

Efficacy of Jinlong capsule on elderly patients with advanced gastriccancer underdoing chemotherapy with FOLFOX4regimen

SUN Yin-ping WANG Fu-li

(Zibo City Central Hospital, Zibo 255036, China)

Abstract:Objective: To evaluate the clinical efficacy of Jinlong capsule combined with FOLFOX4(oxaliplatin + fluorouracil + leucovorin) regimen in the treatment of advanced gastric cancer. Methods: A total of 57 patients with advanced gastric cancer were randomly divided into the treatment group and the control group using random number table. In the treatment group, 28 patients received 4-6 cycles of chemotherapy with FOLFOX4regimen, and at the start of chemotherapy, Jinlong capsule 4pills once orally and 3times per day lasted for six weeks. In the control group, 29 patients received 4～6 cycles of chemotherapy with FOLFOX4regimen. Objective response，immune function and adverse reactions were observed in both groups. Results: In the treatment group and the control group, the objective response rate (RR) was 39.3% and 34.5%, respectively, and there was no statistically significant difference between the two groups (P=0.145).The NK cells and CD3+, CD4+and CD4+/ CD8+were raised to (35.45±6.23), (48.54±7.36), (34.29±9.25), (1.30±0.54) from (30.78±3.56), (45.36±9.52), (32.74±7.65), (1.04±0.36), respectively, and there was statistically significant difference in the treatment group before and after treatment (P=0.029,P=0.032,P=0.016,P=0.023), but there was no statistically significant difference in the control group before and after treatment. The incidence rates of bone marrow suppression, nausea, vomiting and diarrhea in the treatment group were slightly lower than those of the control group. Conclusion: Jinlong capsule combined with FOLFOX4regimen in the treatment of advanced gastric cancer can significantly improve the immune function of patients, and reduce chemotherapy-related adverse reactions to a certain extent.

Key words:Jinlong capsule; gastric cancer; chemotherapy