降鈣素原指導(dǎo)抗生素策略對(duì)膿毒癥患者抗菌藥物使用的效果評(píng)價(jià)

季一娟，巢益群

（江蘇省常州市第四人民醫(yī)院 急診科，江蘇 常州 213000）

降鈣素原指導(dǎo)抗生素策略對(duì)膿毒癥患者抗菌藥物使用的效果評(píng)價(jià)

季一娟，巢益群

（江蘇省常州市第四人民醫(yī)院 急診科，江蘇 常州 213000）

目的評(píng)價(jià)降鈣素原（PCT）指導(dǎo)抗生素策略在膿毒癥患者中應(yīng)用的有效性，為臨床決策提供參考依據(jù)。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science、CBMdisc、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，收集關(guān)于PCT指導(dǎo)抗生素治療膿毒癥患者有效性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間從建庫至2015 年3月。由2位研究者按納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入10個(gè)RCT，共1 620例患者。Meta分析結(jié)果提示，與常規(guī)治療組比較，PCT指導(dǎo)組能夠縮短抗生素使用時(shí)間和總住院時(shí)間［MD1=-1.41，（95%CI1：-2.15，-0.68），P1=0.000；MD2=-2.98，（95%CI2：-4.92，-1.05），P2=0.002］，而在院內(nèi)病死率、28 d病死率和ICU住院時(shí)間方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR1=0.98，（95%CI1：0.72，1.33），P1=0.090；RR2=1.03，（95%CI2：0.85，1.24），P2=0.770；MD3=-0.01，（95%CI3：-0.27，0.25），P3=0.930］。結(jié)論P(yáng)CT指導(dǎo)抗生素策略能夠縮短膿毒癥患者的抗生素使用時(shí)間和總住院時(shí)間，而對(duì)院內(nèi)病死率和28 d死亡率無明顯影響。但尚需大樣本、高質(zhì)量的RCT驗(yàn)證。

降鈣素原；膿毒癥；抗生素；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

膿毒癥（Sepsis）是由細(xì)菌感染引起的一種全身性炎癥反應(yīng)綜合征，進(jìn)一步發(fā)展可引起嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能衰竭，是重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（intensive care unit，ICU）中患者死亡的首位原因。流行病學(xué)調(diào)查顯示，每年歐洲和美國死于膿毒癥的患者＞35萬人，用于治療的費(fèi)用高達(dá)250億美元，而且每年患者數(shù)以1.5%速度遞增［1］。因此，膿毒癥的早期診斷和治療顯得尤為關(guān)鍵。

降鈣素原（Procalcitonin，PCT）是20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的一種新型感染學(xué)標(biāo)志物，在呼吸道感染和膿毒癥的早期診斷中發(fā)揮重要作用［2］，血清PCT監(jiān)測可以幫助確定患者是否需要抗菌藥物治療及制定療程。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PCT指導(dǎo)抗生素治療策略能夠縮短呼吸道感染患者的抗生素使用時(shí)間［3］，但在膿毒癥患者中的應(yīng)用效果并不明確［4-13］。

本研究旨在全面檢索國內(nèi)外關(guān)于PCT指導(dǎo)抗生素治療策略在膿毒癥患者中的應(yīng)用，進(jìn)而評(píng)價(jià)其是否能縮短膿毒癥患者的抗生素使用時(shí)間，為臨床的推廣應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、CochraneLibrary、Web of Science、CBMdisc、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建庫至2015年3月20日。英文關(guān)鍵詞包括：Procalcitonin、PCT及Sepsis。中文檢索詞包括：降鈣素原和膿毒癥。文獻(xiàn)語種限制為英文和中文。手工檢索相關(guān)綜述和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①納入降鈣素原指導(dǎo)抗生素治療膿毒癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；②患者年齡≥18歲；③PCT組用降鈣素原指導(dǎo)抗生素使用，對(duì)照組使用常規(guī)方法；④患者診斷為有細(xì)菌感染的膿毒癥；⑤結(jié)局指標(biāo)包括以下中的1個(gè)：抗生素使用天數(shù)、院內(nèi)病死率、28 d病死率、住院時(shí)間和ICU住院時(shí)間。

1.3資料提取

由2位研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。2位研究者采用自制的資料提取表進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國家、納入研究的PCT組和對(duì)照組的患者數(shù)、PCT檢測方法、PCR指導(dǎo)抗生素方案和對(duì)照組抗生素方案等。若結(jié)論不一致，由第3位研究者決定。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)

按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊5.2.0版［14］推薦的偏倚評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立地對(duì)納入的RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：隨機(jī)方法是否正確、是否實(shí)施分配方案隱藏、是否采用盲法、是否存在缺失數(shù)據(jù)所致偏倚、是否存在選擇性報(bào)道所致偏倚以及是否存在其他類型的偏倚。遇到分歧，由第3位研究者參與討論解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量（院內(nèi)病死率和28 d病死率）使用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。連續(xù)性變量（抗生素使用時(shí)間、住院時(shí)間以及ICU住院時(shí)間）采用均數(shù)差（mean difference，MD）及95%CI表示。納入研究的異質(zhì)性采用I2表示，如果I2≤50%，代表無明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果I2＞50%，表示各研究間有明顯的異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及納入研究的基本情況

通過檢索數(shù)據(jù)庫，獲得相關(guān)文獻(xiàn)544篇。通過閱讀題目和摘要，初步納入17篇，再進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入10篇文獻(xiàn)，均為RCT。7個(gè)研究在歐洲

進(jìn)行，其余3個(gè)研究分別在澳大利亞、巴西和中國進(jìn)行。見圖1和表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1　納入研究的一般特征

2.2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的10個(gè)研究均為RCT。其中5個(gè)采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)的方法，1個(gè)使用隨機(jī)數(shù)字表，其他未描述具體隨機(jī)方法。5個(gè)研究使用分配隱藏，5個(gè)使用盲法，3個(gè)在實(shí)驗(yàn)過程中有失訪。見表2。

表2　納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1抗生素使用時(shí)間7個(gè)研究提供抗生素使用時(shí)間的數(shù)據(jù)。其中PCT組420例，對(duì)照組411例。各研究間存在異質(zhì)性（I2=95%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，PCT組能夠縮短抗生素使用時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.41，（95%CI： -2.15，-0.68），P=0.000］。見圖2。

2.3.2院內(nèi)病死率6個(gè)研究報(bào)告院內(nèi)病死率，包括PCT組379例和對(duì)照組373例。各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，與對(duì)照組比較，PCT組不能降低院內(nèi)病死率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.98，（95%CI：0.72，1.33），P=0.090］。見圖3。

圖3　兩組院內(nèi)病死率比較

2.3.328 d病死率5個(gè)研究提供28 d病死率的數(shù)據(jù)，共包括959例患者（PCT組504例，對(duì)照組455例）。各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，與對(duì)照組比較，PCT組不能降低28 d病死率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.03，（95%CI：0.85，1.24），P=0.770］。見圖4。

圖4　兩組28 d病死率比較

2.3.4總住院時(shí)間6個(gè)研究報(bào)告住院時(shí)間，其中PCT 組656例，對(duì)照組659例。各研究間不存在異質(zhì)性（I2=50%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，PCT組能夠縮短住院時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-2.98，（95%CI：-4.92，-1.05），P=0.002］。見圖5。

圖5　兩組總住院時(shí)間比較

2.3.5ICU住院時(shí)間8個(gè)研究提供ICU住院時(shí)間數(shù)據(jù)，其中PCT組723例，對(duì)照組719例。各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，相比于對(duì)照組，PCT組不能縮短ICI住院時(shí)間，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.01，（95%CI：-0.27，0.25），P=0.930］。見圖6。

圖6　兩組ICU住院時(shí)間比較

3　討論

院內(nèi)感染膿毒癥致病菌耐藥程度高，病死率達(dá)20%～50%，成為ICU病房內(nèi)的主要死亡原因［15］。PCT 是1993年法國兒科學(xué)專家ASSICOT等［16］在膿毒癥患者血清中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)感染學(xué)生物標(biāo)志物。ASSICOT等［16］發(fā)現(xiàn)，機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重感染時(shí)，PCT水平會(huì)升高，而在健康人中幾乎檢測不出，這首次證明PCT水平與膿毒癥危重程度的相關(guān)性［16］。因此，監(jiān)測PCT水平可提示細(xì)菌感染的發(fā)生，為臨床應(yīng)用抗生素提供依據(jù)，從而減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)和細(xì)菌耐藥的發(fā)生。

最新的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)急性呼吸道感染患者使用PCT指導(dǎo)治療。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，PCT指導(dǎo)抗生素治療策略可減少患者抗生素的使用時(shí)間，病死率無差異［17］。PRKNO等［18］對(duì)PCT指導(dǎo)抗生素策略在膿毒癥患者中的效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，納入7項(xiàng)RCT（共1 075例患者）。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組比較，PCT組能減少抗生素使用時(shí)間，而在病死率和住院時(shí)間方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是PRKNO等［18］研究納入的7項(xiàng)RCT均在歐洲進(jìn)行，對(duì)其他地區(qū)的臨床應(yīng)用有一定的限制。

本研究納入10個(gè)RCT，實(shí)施地點(diǎn)分布在歐洲、澳大利亞、巴西以及中國，包括1 620例膿毒癥患者。其中有4個(gè)研究為多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但大多數(shù)都存在方法學(xué)方面的局限：①10個(gè)研究均是RCT，但有4項(xiàng)研究沒有提及具體的隨機(jī)方法；②5個(gè)RCT的分配隱藏不清楚，提示納入研究存在選擇性偏倚的可能；③5個(gè)研究沒有實(shí)施盲法，這可能增加實(shí)施偏倚和測量偏倚的可能性。但10個(gè)納入RCT隨機(jī)分組后，退出及失訪率均低于5%，發(fā)生不完整資料偏倚的可能性低。

Meta分析結(jié)果提示，PCT組能夠縮短抗生素使用時(shí)間及總住院時(shí)間，而在院內(nèi)病死率、28 d病死率及ICU住院時(shí)間方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過本研究進(jìn)一步證實(shí)PRKNO等［18］的研究結(jié)果，為PCT指導(dǎo)抗生素策略在膿毒癥患者中的應(yīng)用提供理論指導(dǎo)。

本研究的局限性主要包括：①雖然納入10個(gè)RCT，但是本Meta分析僅檢索現(xiàn)有的中英文數(shù)據(jù)庫，缺乏灰色文獻(xiàn)，如未發(fā)表的資料，可能會(huì)增加發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)；②納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，未來的研究應(yīng)該描述具體的隨機(jī)方法，采用分配隱藏和使用正確的盲法。

［1］MARTIN G S，MANNINO D M，EATON S，et al.The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000［J］.N Engl J Med，2003，348（16）：1546-1554.

［2］WACKER C，PRKNO A，BRUNKHORST F M，et al.Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis：a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Infect Dis，2013，13（5）：426-435.

［3］SCHUETZ P，CHIAPPA V，BRIEL M，et al.Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions：a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms［J］.Arch Intern Med，2011，171（15）：1322-1331.

［4］ANNANE D，MAXIME V，F(xiàn)ALLER J P，et al.Procalcitonin levels to guide antibiotic therapy in adults with non-microbiologically proven apparent severe sepsis：a randomised controlled trial［J］. BMJ Open，2013，3：e002186.DOI：10.1136/bmjopen-2012-002186.

［5］BOUADMA L，LUYT C E，TUBACH F，et al.Use of procalcitonin to reduce patients'exposure to antibiotics in intensive care units（PRORATA trial）：a multicentre randomised controlled trial［J］. Lancet，2010，375：463-474.

［6］DELIBERATO R O，MARRA A R，SANCHES P R，et al.Clinical and economic impact of procalcitonin to shorten antimicrobial therapy inseptic patients with proven bacterial infection in an intensive care setting［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2013，76（3）：266-271.

［7］HOCHREITER M，KOEHLER T，SCHWEIGER A M，et al.Procalcitonin to guide duration of antibiotic therapy in intensive care patients：a randomized prospective controlled trial［J］.Crit Care，2009，13：83.

［8］JENSEN J U，HEIN L，LUNDGREN B，et al.Procalcitoninguided interventions against infections to increase early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit：a randomized trial［J］.Crit Care Med，2011，39：2048-2058.

［9］NOBRE V，HARBARTH S，GRAF L D，et al.Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients：a randomized trial［J］.Am J Respir Crit Care Med，2008，177：498-505.

［10］SCHROEDER S，HOCHREITER M，KOEHLER T，et al.Procalcitonin（PCT）-guided algorithm reduces length of antibiotic treatment in surgical intensive care patients with severe sepsis：results of a prospective randomized study［J］.Langenbecks Arch Surg，2009，394：221-226.

［11］SHEHABI Y，STERBA M，GARRETT P M，et al.Procalcitonin algorithm in critically ill adults with undifferentiated infection orsuspected sepsis.A randomized controlled trial［J］.Am J RespirCrit Care Med，2014，190（10）：1102-1110.

［12］SVOBODA P，KANTOROVA I，SCHEER P，et al.Can procalcitonin help us in timing of re-intervention in septic patients after multiple trauma or major surgery［J］.Hepatogastroenterology，2007，54：359-363.

［13］劉寶華，李海峰，雷宇，等.動(dòng)態(tài)監(jiān)測降鈣素原對(duì)ICU膿毒癥患者抗菌藥物使用的臨床意義［J］.中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，25（11）：690-693.

［14］JIANG J，TENG Y J，F(xiàn)AN Z Z，et al.The efficacy of periarticular multimodal drug injection for postoperative pain management in total knee or hip arthroplasty［J］.J Arthroplasty，2013，28（10）：1882-1887.

［15］ZENI F，F(xiàn)REEMAN B D，NATANSON C，et al.Anti-inflamatory therapies to treat sepsis and septic shock［J］.Crit Care Med，1997，25（7）：1095-1100.

［16］ASSICOT M，GENDREL D，CARSIN H，et al.High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection［J］. Lancet，1993，341（8844）：515-518.

［17］SCHUETZ P，MüLLER B，CHRIST-CRAIN M，et al.Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，DOI：10.1002/14651858.CD007498.pub2.

［18］PRKNO A，WACKER C，BRUNKHORST F M，et al.Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit patients with severe sepsis andseptic shock-a systematic review and meta-analysis［J］. Crit Care，2013，17（6）：291.

（申海菊 編輯）

Clinical effect of procalcitonin-guided therapy for antibiotic use in patients with sepsis

Yi-juan Ji，Yi-qun Chao
（Department of Emergency，the Fourth Hospital of Changzhou City，Changzhou，Jiangsu 213000，China）

Objective To explore the efficacy of procalcitonin（PCT）algorithms for antibiotic treatment decisions in adult patients with sepsis，so as to provide a reference for clinical decision.Methods PubMed，EMbase，the Cochrane Library，Web of Science，CBMdisc，CNKI and Wanfang databases were systematically searched for randomized controlled trials（RCT）of PCT algorithms for antibiotic treatment in adult patients with sepsis.Study selection，data extraction and quality assessment were applied independently by two reviewers，and then RevMan 5.2 software was used for conducting meta-analysis.Results A total of 10 RCTs including 1，620 patients were included.The results of meta-analysis demonstrated that compared with the control group，the PCT-guided group significantly reduced the duration of antibiotic treatment and hospital stay［MD1=-1.41，95%CI1：（-2.15，-0.68），P1=0.000；MD2=-2.98，95%CI2：（-4.92，-1.05），P2=0.002］；while there were no statistical differences in hospital mortality，28-day mortality or duration of hospital stay in ICU between the two groups［RR1=0.98，95%CI1：（0.72，1.33），P1=0.090；RR2=1.03，95%CI2：（0.85，1.24），P2=0.770；MD3= -0.01，95%CI3：（-0.27，0.25），P3=0.930］.Conclusions PCT-guided therapy may reduce the duration of antibiotic treatment and hospital stay without affecting hospital mortality or 28-day mortality.However，high-quality and large-scale randomized controlled trials are still needed to confirm our study.

procalcitonin；sepsis；antibiotic；meta-analysis

R459.7

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.09.026

1005-8982（2016）09-0118-06

2015-04-20