四逆散加減對(duì)胃食管反流性咳嗽患者誘導(dǎo)痰細(xì)胞及相關(guān)介質(zhì)水平的影響

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方 藥 研 究

四逆散加減對(duì)胃食管反流性咳嗽患者誘導(dǎo)痰細(xì)胞及相關(guān)介質(zhì)水平的影響

張?zhí)鞚斡袂诤顚毸蓜⑾?田國(guó)芳

(河北省邯鄲明仁醫(yī)院內(nèi)三科，河北邯鄲056000)

【摘要】目的觀察四逆散加減對(duì)胃食管反流性咳嗽(GERC)患者誘導(dǎo)痰細(xì)胞及相關(guān)介質(zhì)水平的影響。方法將69例GERC患者隨機(jī)分為2組。治療組36例予四逆散加減治療，對(duì)照組33例予奧美拉唑腸溶片治療。2組均治療2個(gè)月后統(tǒng)計(jì)臨床療效，并檢測(cè)2組治療前后誘導(dǎo)痰細(xì)胞及相關(guān)介質(zhì)水平變化，使用萊塞斯特咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷(LCQ)評(píng)估2組患者治療前后咳嗽方面特定健康狀況情況。結(jié)果治療組總有效率94.44%，對(duì)照組總有效率75.76%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。2組治療后誘導(dǎo)痰細(xì)胞中性粒細(xì)胞百分比及白細(xì)胞介素-8(IL-8)、P物質(zhì)(SP)、肥大細(xì)胞類胰蛋白酶(MCT)水平下降(P<0.05)，單核巨噬細(xì)胞百分比升高(P<0.05)，且治療后2組組間比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后LCQ評(píng)分中生理問(wèn)題、心理問(wèn)題、社會(huì)問(wèn)題評(píng)分及總分均較本組治療前提高(P<0.05)；治療組治療后生理問(wèn)題、社會(huì)問(wèn)題評(píng)分及總分高于對(duì)照組治療后(P<0.05)。結(jié)論四逆散加減治療GERC療效確切，且能使誘導(dǎo)痰細(xì)胞中性粒細(xì)胞百分比及IL-8、SP、MCT水平下降，單核巨噬細(xì)胞百分比升高，改善患者生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】胃食管反流；并發(fā)癥；咳嗽；四逆湯；中醫(yī)藥療法

胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux related chronic cough，GERC)是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管或食管黏膜炎癥刺激，引起咽喉、氣道等食管鄰近組織損害，導(dǎo)致咳嗽；或胃酸、膽汁等反流物被誤吸入氣管、肺部，直接刺激氣管黏膜引起的咳嗽。胃食管反流是引起成年人慢性咳嗽的常見(jiàn)原因，約占慢性咳嗽發(fā)病原因的10%～40%[1]。由于GERC患者大約3/4的時(shí)間沒(méi)有胃部、胸骨后灼燒感、泛酸等胃食管反流性癥狀，而以長(zhǎng)期慢性咳嗽為唯一癥狀[2]，因此容易被誤診為慢性支氣管炎而大量使用抗生素治療無(wú)效，導(dǎo)致病情延誤，不僅加重患者痛苦，也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2012-08—2015-02，我們應(yīng)用四逆湯加減治療GERC 36例，并與西醫(yī)抗酸止咳治療33例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《咳嗽的診斷與治療指南(2009版)》[3]確診。①慢性咳嗽，發(fā)病時(shí)間超過(guò)8周，以白天為主，并有明顯的進(jìn)食相關(guān)咳嗽；②24 h食管pH值監(jiān)測(cè)Demeester積分≥12.7分，和(或) 反流與咳嗽癥狀的相關(guān)概率(SAP)≥75%；③胃內(nèi)鏡或24 h食管pH值測(cè)定確定存在反流性食管炎；④抗反流后咳嗽明顯減輕或消失。中醫(yī)辨證為肝火犯胃型，證見(jiàn)咳嗆氣逆陣作，咳時(shí)胸脅引痛、面赤，或伴有胃部不適，燒心，泛酸，噯氣，腹脹，口苦口臭，舌質(zhì)紅, 舌苔薄黃少津, 脈弦數(shù)[4]。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)，并簽署知情同意書；年齡>18歲。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)病史、CT、X線攝片等檢查，排除咳嗽變異性哮喘(CVA)、支氣管哮喘、上氣道咳嗽綜合征(UACS)、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(EB)、心臟病等導(dǎo)致的慢性咳嗽，或按照上述疾病治療有效者；符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但為孕婦、哺乳期婦女；患有嚴(yán)重的心腦血管、肝、脾、腎等系統(tǒng)性疾病者；同時(shí)合并上呼吸道感染、肺部感染者；4周前服用過(guò)相關(guān)治療藥物者；患有精神障礙性疾病或嚴(yán)重昏迷者；已知對(duì)本研究用藥過(guò)敏者。

1.2一般資料全部69例均為我院內(nèi)三科門診患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組36例，男19例，女17例；年齡22～62歲，平均(43.35±10.69)歲；病程2個(gè)月～5年，平均(7.54±3.15)個(gè)月；均有咳嗽癥狀，其中10例以咳嗽為唯一癥狀，干咳22例，咳少量白黏痰4例；合并燒心27例，泛酸22例，胸骨后疼痛17例，進(jìn)食后上腹脹痛11例，上腹壓痛9例。對(duì)照組33例，男18例，女15例；年齡23～64歲，平均(45.26±11.39)歲；病程2個(gè)月～6年，平均(7.85±2.62)個(gè)月；均有咳嗽癥狀，其中9例以咳嗽為唯一癥狀，干咳20例，咳少量白黏痰3例；合并燒心25例，泛酸20例，胸骨后疼痛15例，進(jìn)食后上腹脹痛9例，上腹壓痛6例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法

1.3.1對(duì)照組予奧美拉唑腸溶片(湖南方盛制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103295)20 mg，早、晚各1次口服。胃排空障礙者或制酸效果不佳者加服多潘立酮片(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910003)10 mg，每日早、中、晚3次飯前服。避免過(guò)飽及進(jìn)食酸性、油膩食物，睡前禁食，禁飲酒、飲濃茶。連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3.2治療組予四逆散加減治療。藥物組成：柴胡、白芍藥、枳實(shí)、生姜各15 g，甘草、半夏各12 g，紫菀10 g，紫蘇葉6 g。干咳加瓜蔞、百部；咳嗽嚴(yán)重加款冬花、浙貝母；噯氣、泛酸加旋覆花、海螵蛸；口苦口臭加龍膽草；腹脹滿明顯加厚樸、佛手；脾虛加茯苓、白術(shù)、黃芪；咳嗽日久加五味子。日1劑,水煎取汁300 mL,分早、晚2次服。連續(xù)治療2個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)及方法

1.4.1生活質(zhì)量采用萊塞斯特咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷(the leicester cough questionnaire， LCQ)評(píng)估2組治療前后咳嗽方面特定健康狀況，包括生理問(wèn)題、心理問(wèn)題、社會(huì)問(wèn)題3個(gè)區(qū)域，區(qū)域得分為區(qū)域各項(xiàng)問(wèn)題總分，總分為3個(gè)區(qū)域得分之和[6]。

1.4.2誘導(dǎo)痰細(xì)胞及相關(guān)介質(zhì)測(cè)定于治療前和治療后對(duì)2組患者進(jìn)行痰誘導(dǎo)試驗(yàn)，參照羅煒等[7]操作方法進(jìn)行。經(jīng)血球計(jì)數(shù)板計(jì)算誘導(dǎo)痰細(xì)胞總數(shù)，光鏡下進(jìn)行400個(gè)非鱗狀細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，計(jì)算出單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞百分比[8]。誘導(dǎo)痰上清液在室溫下解凍，以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定痰上清液中白細(xì)胞介素8(IL-8)、P物質(zhì)(SP)及肥大細(xì)胞類胰蛋白酶(MCT)的含量。ELISA試劑盒購(gòu)自上海拜力生物科技有限公司，操作方法嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)以咳嗽癥狀積分為療效判定指標(biāo)，采用尼莫地平法計(jì)算減分率。痊愈：咳嗽癥狀完全消失，減分率≥90%；顯效：咳嗽明顯減輕，減分率60%～89%；好轉(zhuǎn)：咳嗽有所減輕，減分率30%～59%；無(wú)效：治療前后咳嗽無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，減分率不足30%[5]。

2結(jié)果

2.12組治療前后LCQ評(píng)分比較見(jiàn)表1。

表1　2組治療前后LCQ評(píng)分比較　分，±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見(jiàn)，2組治療后LCQ評(píng)分中生理問(wèn)題、心理問(wèn)題、社會(huì)問(wèn)題評(píng)分及總分均較本組治療前提高(P<0.05)。治療組治療后生理問(wèn)題、社會(huì)問(wèn)題評(píng)分及總分高于對(duì)照組治療后，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.22組治療前后誘導(dǎo)痰細(xì)胞及相關(guān)介質(zhì)水平比較痰誘導(dǎo)試驗(yàn)中，治療前有3例失敗(其中治療組2例，對(duì)照組1例)，治療后5例失敗(其中治療組2例，對(duì)照組3例)，失敗的病例均不納入統(tǒng)計(jì)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后誘導(dǎo)痰細(xì)胞及相關(guān)介質(zhì)水平比較　±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見(jiàn)， 2組治療后中性粒細(xì)胞百分比及IL-8、SP、MCT水平較本組治療前下降(P<0.05)，單核巨噬細(xì)胞百分比升高(P<0.05)，且治療后2組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.32組臨床療效比較見(jiàn)表3。

表3　2組臨床療效比較　例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表3可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

3討論

GERC患者的咳嗽敏感性高，反流癥狀較輕，因此在臨床上常被誤診為其他呼吸系統(tǒng)疾病而延誤治療。對(duì)于確診的GERC，應(yīng)盡快采取積極有效的治療，以防長(zhǎng)時(shí)間咳嗽影響患者生活質(zhì)量。目前，GERC的作用機(jī)制尚不清楚，主要學(xué)說(shuō)有高位反流、低位反流、氣道高敏感性及食管細(xì)菌定植等[9]。產(chǎn)生的原因有：①食管及支氣管存在共同的神經(jīng)支配，對(duì)同樣的刺激可引起防御性反應(yīng)。②食管下段括約肌松弛，壓力降低，關(guān)閉不全，胃內(nèi)容物易反流至氣管，同時(shí)不能通過(guò)蠕動(dòng)清除反流物而刺激食管、支氣管的咳嗽反射器引起咳嗽。③反流物的酸性刺激導(dǎo)致食管黏膜受損。目前，GERC的主要治療方法是抗酸、促進(jìn)胃動(dòng)力。質(zhì)子泵抑制劑是首選藥物，如奧美拉唑，其能通過(guò)抑制胃黏膜壁細(xì)胞分泌小管上的H+-K+- ATP酶的分泌而抑制胃酸分泌，減少反流物的酸度和容積，但不能減少反流的次數(shù)和時(shí)間，并且對(duì)于弱酸或非酸反流無(wú)效。促胃動(dòng)力藥多潘立酮能直接阻斷胃腸道外周性多巴胺受體，興奮消化道平滑肌而增強(qiáng)食管下括約肌壓力，促進(jìn)食管蠕動(dòng)和胃排空，從而減少酸性物質(zhì)在食管內(nèi)的停留時(shí)間，減輕對(duì)食管黏膜的刺激。二者聯(lián)合治療，相對(duì)于單用質(zhì)子泵抑制劑治療，咳嗽緩解率可提高32%[10]。但長(zhǎng)期使用奧美拉唑可能影響神經(jīng)細(xì)胞、肌細(xì)胞等組織質(zhì)子泵功能，導(dǎo)致胃泌素血癥、維生素B12缺乏等，從而影響機(jī)體正常的生理功能。

誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類是呼吸科常用的一種檢查方法，分類計(jì)數(shù)的異常能夠提示不同的氣道炎癥和誘因，以助于疾病的診斷。正常痰液細(xì)胞主要為單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞較少見(jiàn)[11]。嗜酸粒細(xì)胞>3%提示有支氣管哮喘、嗜酸粒細(xì)胞支氣管炎或過(guò)敏性疾病[12]。劉春麗等[13]報(bào)道，GERC患者中性粒細(xì)胞百分率較健康對(duì)照組明顯增高，單核巨噬細(xì)胞百分率明顯降低，提示GERC患者氣道存在明顯的中性粒細(xì)胞性炎癥。本研究也發(fā)現(xiàn)，2組治療后痰中中性粒細(xì)胞百分比低于治療前，單核巨噬細(xì)胞百分比高于治療前(P<0.05)。低位反流學(xué)說(shuō)認(rèn)為，大部分GERC患者存在低位反流，且胃內(nèi)容物只反流至食管下端。Songfir N等[14]24 h食管pH監(jiān)測(cè)也發(fā)現(xiàn)僅有37%的GERC存在高位反流。由于氣道與血管有共同的胚胎起源，均受迷走神經(jīng)支配，因此該學(xué)說(shuō)推測(cè)食管下端黏膜感受器受到反流物刺激，引起食管-支氣管神經(jīng)反射，致相應(yīng)的神經(jīng)肽釋放和增加，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥，從而興奮咳嗽中樞引起咳嗽。P物質(zhì)是一種廣泛分布的神經(jīng)肽，當(dāng)神經(jīng)受刺激后，P物質(zhì)可在中樞端和外周端末梢釋放，引起神經(jīng)支配區(qū)血管擴(kuò)張，通透性增加，血漿蛋白外滲等神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。劉春麗等[15]報(bào)道，GERC患者痰上清液SP、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)含量顯著高于正常對(duì)照組，治療后，誘導(dǎo)痰細(xì)胞SP、CGRP、SP受體(NK-1)、神經(jīng)肽A(NKA)的表達(dá)顯著降低，說(shuō)明GERC患者氣道存在明顯的神經(jīng)源性炎癥。IL-8又稱嗜中性粒細(xì)胞因子，為主要的炎癥介質(zhì)，對(duì)嗜中性粒細(xì)胞具有趨化和激活作用。氣道神經(jīng)和肥大細(xì)胞之間有密切關(guān)系，其一，肥大細(xì)胞與迷走神經(jīng)纖維有突觸樣連接；其二，肥大細(xì)胞表面也存在神經(jīng)肽受體。因此，GERC低位反流可通過(guò)迷走神經(jīng)激活肥大細(xì)胞，同時(shí)激活肥大細(xì)胞釋放MCT，進(jìn)一步促進(jìn)SP等神經(jīng)肽類物質(zhì)的釋放，使咳嗽反應(yīng)性增強(qiáng)，二者存在雙向作用。GERC屬中醫(yī)學(xué)內(nèi)傷咳嗽、胃咳等范疇。《素問(wèn)·咳論》曰“五氣所病……肺為咳”，指出咳嗽病位在肺，然《素問(wèn)·咳論》指出“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”，并對(duì)“胃咳”有所描述“脾咳不已，則胃受之；胃咳之狀，咳而嘔，嘔甚則長(zhǎng)蟲出”。多臟腑皆可致咳，但不離肺、胃，即《素問(wèn)·咳論》所載“(五臟六腑)此皆聚于胃，關(guān)于肺”。其病機(jī)為情志郁結(jié)，肝胃氣機(jī)失調(diào)，升降失司，胃氣上逆；或肝郁化火，橫逆犯胃，胃失和降。肺胃息息相關(guān)，均以降為順，《素問(wèn)·調(diào)逆論》曰 “胃者，六腑之海，其氣亦下行”。 肺主宣降，肺氣肅降有助于胃氣的通降，脾胃為氣機(jī)升降的樞紐，二者相互影響。胃失和降，肺不布津，水濕停滯，釀成痰飲，上逆壅肺而生咳。《雜病源流犀燭·咳嗽哮喘源流》曰“咳嗽，肺病也。然雖為肺之主病，五臟六腑皆有之，蓋肺不傷不咳，脾不傷不久咳，腎不大傷火不熾咳不甚”。究其病機(jī)，以肺胃失和為本，痰飲上逆為標(biāo)。本研究以四逆散為基礎(chǔ)方加減，四逆散可疏肝理氣，調(diào)肝理脾，其中柴胡疏肝解郁；枳實(shí)理氣解郁，瀉熱破結(jié)，與柴胡配伍，一升一降，并奏升清降濁之效；白芍藥斂陰養(yǎng)血柔肝，與柴胡合用以補(bǔ)肝血，條肝氣；甘草調(diào)和諸藥，健脾和中；佐以半夏降逆止嘔，“消心腹胸膈痰熱滿結(jié)，咳嗽上氣，心下急痛堅(jiān)痞，時(shí)氣嘔逆”；紫菀溫肺下氣，消痰止咳；紫蘇葉味辛，性溫，歸肺、脾經(jīng)，芳香升散，宣肺止咳，理氣和中。各藥相配，肝木得疏，脾土得順，肝胃得和，痰瘀得消，而咳自止。本研究結(jié)果顯示，四遂散加減治療能使GERC患者痰誘導(dǎo)細(xì)胞中性粒細(xì)胞百分比及IL-8、SP、MCT水平下降，單核巨噬細(xì)胞百分比升高，從而提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量，具有應(yīng)用價(jià)值，但其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：曹志娟)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.06.024

作者簡(jiǎn)介：張?zhí)鞚?1979—)，男，主治中醫(yī)師。從事中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病臨床工作。

【中圖分類號(hào)】R289.5；R573.905.31

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-2619(2016)06-0891-05

(收稿日期：2015-09-10)

Effects of modified Sini powder on induced sputum cells and related medium in patients with gastroesophageal reflux cough

ZHANGTiantao,SONGYuqin,HOUBaosong,etal.

ThirdDepartmentofInternalMedicine,HandanMingrenHospitalinHebeiProvince,Hebei,Handan056000

【Abstract】ObjectiveTo observe the effects of modified Sini powder on induced sputum cells and related medium in patients with gastroesophageal reflux cough (GERC). Methods 69 GERC patients were randomly divided into two groups. 36 cases in treatment group were treated by modified Sini powder, and 33 cases in control group were treated by omeprazole tablets. The curative effect was evaluated 2 months after treatment in two groups. The levels of induced sputum cells and related medium before and after treatment were observed in two groups. The specific health condition of cough before and after treatment was evaluated by Leicester cough questionnaire (LCQ). Results The total effective rate in treatment group (94.44%) was superior to that in control group (75.76%, P<0.05). The scores of physical status, psychological status, social issue and total score after treatment were increased in two groups as compared with those in before treatment (P<0.05). The scores of psychological status, social issue and total score after treatment in treatment group were higher than those in control group (P<0.05). The levels of NEU, IL-8, SP and MCT after treatment were decreased in two groups (P<0.05), and the mononuclear macrophage was increased (P<0.05), and there were statistical differences on such changes between two groups (P<0.05). Conclusion Modified Sini powder has exact effect on the treatment of GERC, can improve the life quality of life, and decrease the levels of NEU, IL-8, SP and MCT, increase mononuclear macrophage level.

【Key words】Gastroesophageal reflux cough; Sini decoction; Traditional Chinese medicine therapy

1河北省邯鄲明仁醫(yī)院內(nèi)二科，河北邯鄲056000