肝動脈化療栓塞與索拉非尼聯合治療中晚期肝細胞癌臨床觀察*

陜西省腫瘤醫院(西安710061)　黃山平　鄭　鑫

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肝動脈化療栓塞與索拉非尼聯合治療中晚期肝細胞癌臨床觀察*

陜西省腫瘤醫院(西安710061)黃山平鄭鑫△

摘要目的：探討肝動脈化療栓塞聯合索拉非尼對中晚期肝細胞癌的臨床治療效果。方法：選取中晚期肝細胞癌患者70例,采取雙盲法隨機均分兩組,對照組采用肝動脈化療栓塞治療，研究組在此基礎上聯合采用索拉非尼，對比分析兩組患者的生存期及進展期、不良反應情況。結果：治療后研究組的中位生存期為13±0.95m，明顯長于對照組的7.5±1.3m，組間對比差異具有統計學意義(P<0.05)。研究組的腫瘤進展期為7.5±1.22m，明顯長于對照組的5.0±0.63m，組間對比差異具有統計學意義(P<0.05)。隨訪結束后，研究組的疾病控制率為48.5%，明顯高于對照組的17.5%，組間對比差異具有統計學意義(P<0.05)。進行COX多因素分析顯示，索拉非尼、門脈栓塞等影響患者預后的主要因素。結論：肝動脈化療栓塞聯合索拉非尼對中晚期肝細胞癌的臨床治療效果明顯。

主題詞肝腫瘤/治療肝動脈化療@索拉非尼

肝細胞癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，早期臨床癥狀不明顯，無法進行準確的診斷，一旦出現明顯的臨床癥狀，多處于癌癥的中晚期。在我國，肝細胞癌中晚期患者多為合并乙型肝炎患者，由于手術治療的成功率較低且術后感染率較高，因此聯合治療手段成為中晚期肝細胞癌主要治療方法，常用的聯合治療方法為肝動脈化療栓塞聯合索拉非尼[1]。此次研究主要探討肝動脈化療栓塞聯合索拉非尼對中晚期肝細胞癌的臨床治療效果，報道如下。

資料與方法

1一般資料選取我院2014年4月至2015年4月診治的中晚期肝細胞癌患者70例,患者的診斷標準按照EASL診斷標準及AASLD診斷標準進行[2]，患者確診為肝細胞癌;患者為首次進行治療;BCLC分期為A-C期;ECOG PS 0-2;服用索拉非尼至少1個月;Child-Pugh分級為A-C級；無其他嚴重的心腦血管疾病[3]。患者門靜脈主干存在栓塞情況；伴有其他惡性腫瘤；治療前患者接受過肝內門腔靜脈分流術[4]。采取雙盲法隨機均分兩組。研究組35例，男20例，女15例，年齡≥60歲21例，年齡<60歲14例，病灶發生遠處轉移18例，無轉移17例，按照Child分級，A級19例，B級16例，BCLC分期，A期12例，B期13例，C期10例。對照組35例，男19例，女16例，年齡≥60歲15例，年齡<60歲20例，病灶發生遠處轉移15例，無轉移20例，按照Child分級，A級10例，B級25例，BCLC分期，A期11例，B期14例，C期10例。兩組臨床資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2方法對照組單純采用肝動脈化療栓塞進行治療，對患者的股動脈進行穿刺，穿刺方法為Seldinger法，采取經皮股動脈穿刺插管方式，于肝動脈或者腹腔動脈進行造影，觀察造影后顯示情況，明確腫瘤的供血動脈和數目，并對供血情況、大小與病灶性質進行觀察分析，檢查是否存在動-靜脈瘺、門靜脈瘤栓等。之后采用微導管超對供血動脈選擇，采取化療藥物注射方式，進行治療。化療藥物選擇包括絲裂霉素、氟脲嘧啶類、鉑類、阿霉素等藥物中的2～3種聯合應用。并阿霉素40～60 mg與超液態碘油10～20 ml制成乳劑，從肝癌供血動脈通過導管將藥物直接注入，直達栓塞瘤灶；最后根據需要，通過使用明膠海綿顆粒實施動脈栓塞。依照肝動脈顯示的血管數量及患者腫瘤大小選擇栓塞劑量。

觀察組進行肝動脈化療栓塞術治療后，與術后7d給予患者口服索拉非尼(德國Bayer Pharma AG藥業公司生產，規格為0.2g/片)治療，用溫開水吞服，每日2次，每次0.4g(2片)，空腹或低脂服用。若出現可能、很可能或者確實同索拉非尼存在關聯的毒性時，需要醫師結合臨床情況，立即中斷治療，或者更改劑量。如果發生的不良事件緩解后，則可根據實際情況重新對索拉非尼的用量進行調整，可口服2片/次，2次/d。

3療效評價標準[5]按照mRECIST評價標準，患者在進行基線治療時至少存在一個可測量病灶，療效評價間隔時間為4～8周，分為完全緩解(CR：所有目標病灶消失)，部分緩解(PR：基線病灶長徑總和縮小≤30%)，穩定(SD：基線病灶長徑總和縮小，但未達到PR標準，或總和增加但未達到PD標準)，進展(PD：基線病灶長徑總和增加≥20%，或者出現新病灶)。以CR+PR+SD總和占據總病例數的百分比視為病情緩解率；進展期指從腫瘤治療至腫瘤療效進展這段時期，總生存期指接受治療至死亡這段時期。按照美國國立癌癥研究所指定的病毒性事件的不良反應標準進行評價，等級在Ⅰ～Ⅴ級。

4統計學方法采用SPSS17.0 統計學軟件統計分析，采用Kaplan-meier分析患者的生存率和生存時間，用中位數表示連續性變量，百分比表示分類性變量，當P< 0.05為差異具有統計學意義。

結果

1臨床治療效果對比治療后，研究組有24例(68.6%)死亡，11例(31.4%)生存，對照組25例(71.4%)死亡，10例(28.6%)生存，另外，治療后研究組的中位生存期為13±0.95月，明顯長于對照組的7.5±1.3月，組間對比差異具有統計學意義(P<0.05)。研究組的腫瘤進展期為7.5±1.22月，明顯長于對照組的5.0±0.63月，組間對比差異具有統計學意義(P<0.05)。隨訪結束后，研究組CR 3例，PR 2例，SD 12例，研究組的疾病控制率為48.5%，明顯高于對照組(SD 5例，PD 30例)的17.5%，組間對比差異具有統計學意義(P<0.02)。

2兩組患者不良反映情況對比研究組在治療過程中出現8例(22.9%)Ⅱ級皮膚不良反應，2例(5.7%)Ⅲ級手足皮膚反應，20例(57.1%)腹瀉，2例(5.7%)口腔潰瘍，經過處理后，患者的不良反應情況均有所改善，并未影響患者的臨床治療效果。

3患者預后影響因素分析進行COX多因素分析顯示，索拉非尼、門脈栓塞等影響患者預后的主要因素，結果見表1。

表1　患者預后影響因素COX分析

討論

肝癌是最常見的惡性腫瘤，惡性程度高，容易發生轉移，一旦確診，傳統的手術治療已經不能滿足治療的需求，必須采用全新的治療方法。最常用的治療方法為肝動脈栓塞化療法，該種治療方法以肝癌的血液是由肝動脈輸送為基礎而設計的，其基本原理是通過對肝動脈注射各種栓塞阻斷劑達到癌細胞壞死的作用，其設計依據如下：肝動脈是肝癌血液的主要供應者，比例高達90%，腫瘤血管內部的血管內徑不均勻、血管發育不健全，血管內部還存在吸虹現象[6]。但是其治療仍存在不足之處，治療后患者的腫瘤容易復發，易發生轉移，需要多次治療方能達到理想的治療效果[7]。

拉菲索尼是一種新型的治療腫瘤的多靶向性藥物，可以實現對腫瘤PAR/MEK信號通路的抑制，進而達到抑制腫瘤生長的目的；另外，拉菲索尼還可以實現對VEGF和PDGF的抑制，防止腫瘤新血管的形成，進而實現對腫瘤生長的抑制，可以實現與肝動脈栓塞化療法的聯合使用。

在這次研究中，對照組單純采用肝動脈化療栓塞進行治療，研究組在上述基礎上聯合采用拉索非尼，治療后研究組的中位生存期為13±0.95月，明顯長于對照組的7.5±1.3月，組間對比差異具有統計學意義。研究組的腫瘤進展期為7.5±1.22月，明顯長于對照組的5.0±0.63月，組間對比差異具有統計學意義。這表明，中晚期肝細胞癌可以通過肝動脈化療栓塞與拉菲索尼的聯合治療改善患者的預后情況。另外，研究組中有1例在肝動脈化療栓塞后發生轉移，另外1例不能接受手術治療的門脈栓塞患者經過聯合治療后完全緩解，這表明拉菲索尼對肝動脈化療栓塞治療中晚期肝細胞癌具有重要的臨床意義。綜上所述，肝動脈化療栓塞聯合索拉非尼對中晚期肝細胞癌的臨床治療效果明顯。

參考文獻

[1]高飛,韓斌,龐志剛,等. 肝動脈化療栓塞聯合索拉非尼治療中國人群中晚期肝細胞癌的metaeta分析[J]. 中國普外基礎與臨床雜志,2015,22(8):67-69.

[2]周學士,任雷,彭蕾.索拉非尼聯合肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝細胞癌療效觀察[J].實用肝臟病雜志,2015,18(6):178-179.

[3]王高卿,彭濤,虞偉民.肝動脈化療栓塞術聯合索拉非尼治療中晚期肝細胞癌的臨床分析[J].現代實用醫學,2014，26(9):108-110.

[4]韓繼祥,范寧,陳茂盛.動脈化療栓塞聯合索拉非尼治療中晚期肝細胞癌近期療效的Meta分析[J].中國現代醫藥雜志，2014,16(8):45-48.

[5]馬麗麗,韓忠誠,柳江.肝動脈化療栓塞術聯合索拉菲尼治療肝細胞肝癌的臨床療效與安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志,2015,31(15)：90-93.

[6]李京濤,郭師,席奇,等.益脾養肝方聯合肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌的療效觀察[J].陜西中醫,2015,36(08):944-945.

[7]萬娟,羅艷麗,肖鳳鳴,等.肝動脈化療栓塞術配合放射性碘植入治療肝癌預后相關影響因素研究[J].陜西醫學雜志,2015,44(11):1473-1475.

(收稿：2016-03-22)

通訊作者:△西安交通大學第一附屬醫院

【中圖分類號】R735.7

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.006

*國家自然科學基金(81301743)

陜西省科技攻關項目(2014K11-01-01-21)