清熱解毒涼血法治療乙肝慢加急性肝衰竭早期的臨床研究*

肖志鴻　吳　麗　林　立　陳國良

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【臨床研究】

清熱解毒涼血法治療乙肝慢加急性肝衰竭早期的臨床研究*

肖志鴻吳麗林立陳國良△

福建中醫藥大學附屬廈門市中醫院肝病中心(廈門 361009)

摘要：目的觀察清熱解毒涼血法阻止乙肝病毒相關性慢加急性肝衰竭早期的療效，并初步探討其療效機制。方法將64例熱毒熾盛型乙肝病毒相關性慢加急性肝衰竭早期患者隨機分為中西醫治療組30例與西醫治療組34例。西醫治療組僅給予西醫內科綜合治療，中西醫治療組在西醫內科綜合治療的基礎上加用清熱解毒涼血法中藥口服及保留灌腸，以病情脫離肝衰竭早期為研究終點，觀察兩組患者的臨床療效及治療前后肝功能、凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)、HBVDNA載量、血漿內毒素、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血氨水平變化。結果經治療后，中西醫治療組患者的總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、PTA、血漿內毒素、TNF-α及血氨水平的改善明顯優于西醫治療組(P<0. 05)，并且中西醫治療組的并發癥發生率明顯小于西醫治療組(P<0. 05)， 而HBV DNA的變化兩組間差異無顯著性意義(P>0.05);中西醫治療組總有效率為76.7%，而西醫治療組為52.9%(P≈0.048<0.05);治療期間兩組并發癥發生率分別為20.0%和44.1%(P≈0.040<0.05)，均無明顯不良反應發生。結論清熱解毒涼血法能有效阻止乙肝病毒相關性慢加急性肝衰竭早期進展為中期以及降低嚴重并發癥的發生率，此綜合治療方案，值得進一步探討，并有一定的推廣應用價值。

關鍵詞：清熱解毒涼血法；中西醫結合治療；乙型肝炎慢加急性肝衰竭；隨機對照臨床研究

乙肝病毒相關性慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF,)是指在慢性乙肝基礎上，短期內發生急性或亞急性肝功能失代償的臨床癥候群[1]。本病具有起病較急、變化較快、病死率極高等特點。早期診斷及合理治療是提高本病生存率的關鍵。中醫認為ACLF屬“急黃”“瘟黃”等范疇，基于對該病早期基本病機為熱毒熾盛的認識，本課題采用隨機對照臨床研究的方法，以乙肝病毒相關性慢加急性肝衰竭早期為治療契機，采用在西醫綜合治療基礎上加以清熱解毒涼血法，中藥口服、灌腸多途徑給藥，獲得較滿意的臨床療效。現將研究結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇廈門市中醫院肝病中心2012年11月—2015年3月間確診為HBV相關性ACLF早期，中醫辨證分型為熱毒熾盛證的住院患者。采用開放式隨機對照試驗設計，將納入的研究對象按照隨機數字表法隨機分為西醫治療組34例，中西醫治療組30例。兩組患者治療前的年齡、性別、肝功能、凝血功能、血漿氨、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、內毒素、HBV DNA等指標之間經統計學處理，差異無統計學意義(P>0.05)，均具有可比性。

1.2診斷及辨證標準西醫診斷標準:參照2006年中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組、中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組聯合修訂的《肝衰竭診療指南》中慢加急性肝衰竭診斷標準[1]：在慢性肝病基礎上，短期內發生急性肝功能失代償的主要臨床表現。根據臨床表現的嚴重程度，可分為早期、中期和晚期。早期：極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀；黃疸進行性加深(血清總膽紅素≥171.lumol/L或每日上升≥17.1umol/L)；有出血傾向，30%<凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)≤40%；未出現肝性腦病或明顯腹水。中期：在肝衰竭早期表現基礎上，病情進一步發展，出現Ⅱ度以下肝性腦病和(或)明顯腹水；或者出血傾向明顯(出血點或瘀斑)，且20%

中醫辨證標準:參照《中醫內科病證診斷療效標準》[2]，熱毒熾盛證主癥：①尿黃赤,身目俱黃，黃色鮮明；②舌紅苔黃干糙。次癥：①高熱煩渴，煩躁不安；②小便短少、大便秘結；③脈弦滑或弦數。具有主癥①②；或主癥①+次癥①②③三項中一者，即可診斷。

1.3納入標準診斷符合乙肝病毒相關性慢加急性肝衰竭早期，中醫辨證分型為熱毒熾盛證；年齡18～70歲；簽署知情同意書。

1.4排除標準乙型肝炎相關的急性和慢性肝衰竭患者；其他原因如甲型肝炎、戊型肝炎、丙型肝炎及丁型肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎等所致的ACLF患者；妊娠及哺乳期婦女；合并其他嚴重的全身性疾病如腫瘤、心腎功能不全等，精神病患者；患有嚴重痔瘡、肛門狹窄、人工肛門、大便失禁者。

1.5方法

1.5.1治療方法兩組均依照2006年版的《肝衰竭診療指南》[1]給予西醫治療：靜脈滴注異甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、促肝細胞生長素等；酌情補充人血白蛋白或新鮮血漿；糾正水電解質及酸堿平衡紊亂；能量支持、預防感染、預防出血；HBV-DNA陽性者，予核苷類(拉米夫定或恩替卡韋)抗病毒治療。患者絕對臥床休息。高碳水化合物、低脂、適量蛋白質飲食；進食不足者,每日靜脈補給足夠的液體和維生素,保證每日6272千焦耳(1500千卡)以上總熱量。西醫治療組采用基礎治療和乳果糖150ml保留灌腸治療，每天2次。

中西醫治療組在西醫基礎治療上加用中藥口服、灌腸，以清熱解毒、涼血為法。清熱解毒涼血方處方為：川黃連10 g，黃芩10 g，龍膽草10 g，蚤休6 g，敗醬草20 g，板藍根20 g，蒲公英30 g，梔子根60 g，綿茵陳30 g，黃郁金10 g，白花蛇舌草30 g，玄參15 g，水牛角30 g，生地黃30 g，甘草5 g等，上方以800ml水浸泡半小時，再以煎藥機煎制取汁400ml，分4次，每次100ml溫服；若患者惡心嘔吐頻繁，必要時可鼻飼給藥。辨證加減：惡心嘔吐者酌加姜半夏、竹茹；腹脹者加厚樸、枳實；舌苔厚膩者加藿香、白豆蔻、佩蘭。灌腸用的蘡薁合劑處方為：蘡薁100 g，赤芍60 g，虎杖30 g，大黃10 g，甘草10 g，煎藥機煎制取汁150ml，藥液溫度37℃～41℃，保留灌腸，每天2次。

1.5.2觀察指標觀察兩組患者治療前后肝功能(TBIL、DBIL、Alb、ALT、AST、CHE)、凝血功能(PT、PTA)、血漿氨(NH3)、內毒素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、HBV DNA載量等，治療后病情進退及并發癥發生率情況。

1.5.3療效判定標準根據《肝衰竭診治指南》[1]中的療效判斷標準并結合臨床實際評價治療前后的臨床療效。有效：乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉；黃疸明顯減退；未見任何并發癥；肝功能指標明顯好轉(TBIL降至正常的5倍以下)；PTA>40%或INR<1.6，且穩定在兩周以上，無明顯波動者;患者從慢加急性肝衰竭早期恢復；無效：治療后患者臨床癥狀無改善，TBIL、PTA無恢復甚至加重，患者從慢加急性肝衰竭早期進展為中期；或出現以下4種嚴重并發癥中任何一種：肝性腦病，明顯出血傾向，肝腎綜合征，感染。

1.5.4研究終點①脫離ACLF早期(或從早期恢復，或進展至中期)；②出現以下4種嚴重并發癥中任何一種：肝性腦病，明顯出血傾向，肝腎綜合征，感染。

1.5.5統計學處理方法利用SPSS16.0統計軟件包和意向治療分析(intention-to-treat analysis，ITT)方法。各組療程中脫落者、中止治療者均視為無效。連續型變量若呈正態分布且方差齊性則以均數±標準差表示，并使用t檢驗做顯著性檢驗；若呈偏態分布則使用中位數(范圍)表示，并以Mann-Whitney U檢驗做顯著性檢驗。分類變量以頻數和百分比表示，并以Pearsonχ2檢驗(必要時使用連續校正χ2檢驗或Fisher精確概率χ2檢驗)做顯著性檢驗。

2　結果

2.1兩組治療后總有效率及并發癥發生率情況比較兩組治療期間均無脫落者、中止治療者。兩組觀察病例在研究期間均未出現死亡病例。兩組無效病例均為病情由HBV-ACLF 早期進展為中期。治療后，西醫治療組共34例，有效18例，無效16例，總有效率達52.9%，并發癥15例，并發癥發生率44.1%；中西醫治療組共30例，有效23例，無效7例，總有效率達76.7%，并發癥6例，并發癥發生率20.0%，中西醫治療組總有效率及并發癥發生率與西醫治療組相比較，均差異具有統計學意義(總有效率P≈0.048，并發癥P≈0.040 均<0.05)。見表1。

表1　兩組治療后總有效率及并發癥發生率對比　(例，%)

注：與西醫治療組比較，1)P<0.05

2.2兩組患者治療后TBIL、PTA、血氨、內毒素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)改善情況治療前，兩組患者的TBIL、PTA、血氨、內毒素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)值差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，中西醫治療組患者的TBIL、PTA、血氨、內毒素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的改善程度均大于西醫治療組(P<0.05)，并且TBIL、血氨及內毒素的好轉明顯優于對照組(P<0.01)，提示聯合清熱解毒涼血法能更好地促使患者病情改善。見表2。

組別TBIL(μmol/L)PTA(%)血氨(μmol/L)內毒素(pg/mL)TNF-α(ng/L)中西醫治療組治療前246.51±64.4534.71±11.45134.76±39.48131.36±18.71198.63±34.71治療后92.36±36.811)2)52.81±22.451)2)56.17±14.351)2)46.51±15.431)2)67.42±18.761)2)西醫治療組治療前248.31±68.1231.86±10.27132.43±41.02133.78±19.16197.46±32.37治療后160.43±44.261)39.93±18.211)97.51±20.131)101.23±18.841)112.34±20.171)兩組治療前比較P值0.9140.2980.8180.6120.890兩組治療后比較P值0.000010.01340.000010.000010.00001

注：與本組治療前比較，1)P<0.05；與西醫治療組治療后比較，2)P<0.05

2.3兩組患者治療后HBV DNA改善情況比較治療前兩組患者HBVDNA均陽性，治療后，中西醫結合治療組有17例(56.7%)患者HBV DNA陰轉，西醫治療組有18例(52.9%)患者HBV DNA陰轉，兩組差異無顯著統計學意義(P=0.765>0.05)。

3　討論

乙肝病毒相關性慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)病情重、疾病進展快、病死率高，早期診斷并積極尋求有效的治療方法、提高患者的生存率，已經成為HBV-ACLF臨床研究中亟待解決的問題。目前西醫治療肝衰竭主要包括：一般支持治療，病因治療，免疫調節，促肝細胞生長，改善微循環，抗氧化，預防并發癥等方法[1]，長期臨床實踐已證實《指南》規定的西醫綜合治療是有效的方法，但療效不盡如人意。迄今為止，對本病尚無特效療法，終末期多用人工肝術或肝移植，昂貴的醫療費用往往是大多數患者無法承擔的，而且總體療效欠佳。因此，在西醫治療基礎上聯合中醫藥治療是目前研究熱點之一。肝衰竭發生時體內多種細胞因子參與肝臟的炎癥反應與組織損傷，近年來關于各種炎性因子及其作用機制的研究亦是熱點之一。姚光弼[3]認為病毒性肝炎所致肝衰竭除免疫損傷和病毒直接作用外，還有以腫瘤壞死因子-α為核心的細胞因子作用形成內毒素-細胞因子軸-肝損傷關系。周霞秋[4]認為肝臟作為清除內毒素和解毒的主要臟器，首當其沖受到內毒素攻擊。內毒素可直接或通過誘導腫瘤壞死因子-α加重肝損傷，導致細胞免疫功能紊亂，也可通過激活庫普弗細胞釋放多種細胞因子。中醫認為HBV-ACLF屬“急黃”“瘟黃”等范疇，近年來，部分學者積極應用中醫藥防治慢加急性肝衰竭，獲得了一定的臨床療效。如劉慧敏等應用解毒涼血法的中西醫結合治療方案治療乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者，結果顯示該方法能夠促進和加快HBV-ACLF患者黃疸的消退及肝臟合成能力的恢復，降低HBV-ACLF患者病死率，提出對于病情處于中期患者及早應用中醫藥治療是提高療效的關鍵[5]。

根據全國首批名老中醫康良石教授的肝病疫郁理論急黃初成時熱毒熾盛，毒漫三焦，熱毒(瘀毒)熾盛，逼灼營陰，若營陰受損，熱毒(瘀毒)愈熾[6]，提倡及早速投重劑涼血救陰、瀉火解毒藥品，以拯救受灼的營陰，急瀉充斥一身上下內外的熱毒，阻斷毒熾陰傷的惡性循環，延緩病勢的發展，防止嚴重并發癥的發生。從而本課題確立HBV-ACLF應采用清熱解毒涼血法，應用中藥口服、灌腸多途徑給藥的治療方案。其中口服的重劑之清熱解毒涼血方，即采用瀉火解毒的黃連、黃芩，合清肝胃、瀉三焦、利膀胱的梔子根、白花蛇舌草、郁金、綿茵陳共同通瀉三焦之火毒；并依“瀉火必須清心”加入龍膽草、蚤休直折肝火熱毒，伍清熱化瘀的敗醬草、蒲公英、板藍根更提高瀉火解毒的效力；用涼血養陰的水牛角、玄參、生地黃拯救受大毒逼灼之營。此外聯用全國名老中醫陳國良教授自創的蘡薁合劑保留灌腸[7]，本方由蘡薁、赤芍、虎杖、大黃、甘草組成，具有清熱解毒、涼血活血、利濕退黃、截斷疫毒內陷的功效，其中蘡薁為葡萄科葡萄屬植物蘡薁的塊根，甘平無毒，功效清濕熱、消腫毒、利小便，主治黃疸、痢疾、腫毒等，治黃疸型肝炎多有奇效。綜上諸法合用，能頓挫病勢，截斷疫毒內陷。

本研究結果表明，西醫治療組對HBV-ACLF的治療有一定的臨床療效，但采用清熱解毒涼血法的中西醫結合治療方案，不僅能夠明顯降低乙肝相關性慢加急性肝衰竭早期患者的并發癥率，而且總有效率較西醫組明顯提高(P<0.05)，顯示了清熱解毒涼血法能有效提高HBV-ACLF的臨床療效。血清TBIL水平和PTA是反映肝臟儲備能力和合成功能的重要指標，與患者的預后密切相關。表2中研究結果顯示，治療后，中西醫治療組患者的TBIL、PTA的改善程度均大于西醫治療組(P<0.05)，并且TBIL的好轉明顯優于對照組(P<0.01)，提示清熱解毒涼血法治療HBV-ACLF，能夠頓挫病勢，阻止肝細胞進一步壞死，促進肝臟功能的恢復，加速黃疸消退，改善凝血功能。另外相關研究均表明肝衰竭患者血中內毒素及腫瘤壞死因子-α水平明顯升高，與肝功能衰竭密切相關，互為因果，因此阻斷此類惡性循環是治療的基礎[8，9]。表2研究結果顯示，中西醫治療組患者治療后其血氨、內毒素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的改善程度均大于西醫治療組(P<0.05)，尤其血氨及內毒素的好轉明顯優于西醫治療組(P<0.01)，提示口服清熱解毒涼血方聯用蘡薁合劑保留灌腸能夠抑制腸道菌群生長，減少內毒素、血氨、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等毒素的生成與吸收，從而達到截斷疫毒內陷的功效。而研究結果顯示治療后HBV DNA的變化，中西醫治療組與西醫組比較差異無顯著性意義，考慮與中藥治療非直接對抗乙肝病毒的作用，而是調整機體陰陽平衡有關。

綜上所述表明，本課題清熱解毒涼血法的中西醫結合治療方案，是治療HBV-ACLF早期的有效方案，能有效阻止HBV-ACLF早期進展，降低嚴重并發癥的發生率，值得進一步深入系統探討，有較好的基層應用前景。

參考文獻

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[9]何平，江河清.慢性重型肝炎TNF-α血清學水平研究[J].醫藥論壇雜志，2006，27(8)：15.

*基金項目：國家中醫藥管理局中醫臨床研究基地業務建設科研專項資助項目(No.JDZX2012063)；福建省衛生廳中醫藥科研專項課題(廈門市衛生局資助項目)(No.Wst201217)。

通訊作者△

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.10.025

文章編號：1003-8914(2016)-10-1403-04

收稿日期：(本文校對：阮清發2015-07-08)

Clinical Study of Clearing Heat, Detoxicating and Cooling Blood Therapy for Early Stage of Hepatitis B Virus-Related Acute-on-Chronic Liver Failure

XIAO ZhihongWU LILIN LICHEN Guoliang△

(Department of Hepatology, Xiamen Hospital of TCM affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fujian, Xiamen 361000, China)

Abstract：ObjectiveTo observe the efficacy of clearing heat, detoxicating and cooling blood therapy for early stage of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure (HBV-ACLF) and to research its therapeutic mechanism. MethodsTotally 64 early stage of HBV-ACLF patients with excessive toxic heat pattern were randomized into the integrative medicine group of 30 cases and Western medicine group of 34 cases. The Western medicine group was given Western comprehensive treatment. The integrative medicine group was added with oral and high retention enema of clearing heat, detoxicating and cooling blood method of Chinese medicine. The outcome measure was made when patients have been out of the early stage of HBV-ACLF liver function，prothrombin activity, HBV DNA, plasma endotoxin, tumor necrosis factor-α and plasma ammonia from baseline were assessed and compared between both groups. ResultsThe integrative medicine group was associated with significantly improved total bilirubin,prothrombin activity, plasma endotoxin, tumor necrosis factor-α and plasma ammonia, compared with the Western medicine group (P<0.05). And the incidence of complications of the integrative medicine group was obviously less than the Western medicine group (P<0.05). There were no significant differences in the changes in HBV DNA between two groups(P>0.05 ). The overall response rate was 76.7% in the integrative medicine group, compared with 52.9% in the Western medicine group (P≈0.048<0.05). The incidences of complications was 20.0% in the integrative medicine group, compared with 44.1% in the Western medicine group (P≈0.040<0.05). No obvious adverse event occurred in the two groups during the treatment period. ConclusionThe clearing heat, detoxicating and cooling blood therapy can effectively prevent the progress of HBV-ACLF in early stage, and also can reduce the incidence of serious complications. This integrative therapy could be introduced in clinical practice, and warrants further study.

Key words：Clearing heat, detoxicating and cooling blood therapy; Integrative medical treatment; Hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure; Randomized controlled clinical study