時間依賴性抗生素在乙型肝炎肝硬化合并自發性腹膜炎患者的療效分析

趙煒

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時間依賴性抗生素在乙型肝炎肝硬化合并自發性腹膜炎患者的療效分析

趙煒

目的研究對于乙型肝炎肝硬化合并自發性腹膜炎患者中使用時間依賴性抗生素抗感染的效果。方法前瞻性研究58例乙型肝炎肝硬化合并自發性腹膜炎患者的抗感染治療，將患者分為兩組，A組30例，通過延長輸注時間使用時間依賴性抗生素；B組28例，按說明書使用時間依賴性抗生素。觀察指標為給藥72 h后患者體溫、WBC計數、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的變化，以及不良反應。結果A、B兩組患者的體溫、WBC計數、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平均較治療前明顯降低。A、B兩組患者的體溫、WBC計數均下降，但兩組間差異無統計學意義(均P>0.05 )，A組患者的TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的下降同B組相比均差異有統計學意義(均P<0.05)。結論延長輸注時間使用時間依賴性抗生素更適合用于乙型肝炎肝硬化合并自發性腹膜炎患者。

乙型肝炎肝硬化；自發性細菌性腹膜炎；時間依賴性抗菌藥

自發性細菌性腹膜炎(SBP)是乙型肝炎肝硬化失代償期患者的主要并發癥之一[1]，嚴重影響患者的預后。在肝硬化腹水患者1年內發生SBP的比例約為10%～25%[2]，而接受過腹腔穿刺操作的住院患者發生率約為10%～27%[3]。目前對于SBP患者使用抗生素的研究相對較少，通過對第二軍醫大學長征醫院南京分院住院的乙型肝炎肝硬化合并自發性腹膜炎的58例患者進行前瞻性研究，以比較不同的輸注時間使用時間依賴性抗生素抗感染的效果，現報道如下。

資料和方法

一、一般資料

2013年1月至2015年6月在第二軍醫大學長征醫院南京分院住院的乙型肝炎肝硬化合并自發性腹膜炎的58例患者，乙型肝炎肝硬化的診斷標準參照2000年《病毒性肝炎防治方案》；自發性腹膜炎的診斷標準參照2001年衛生部制定的醫院感染診斷標準：腹水多形核細胞數(PMN)>250個/μL[4]。排除標準：①乙型肝炎肝硬化合并其他病毒性肝炎患者；②伴有心腎等臟器嚴重損害者；③合并上消化道出血患者；④原發性肝癌患者；⑤除腹腔感染外合并其他部位感染者。將患者隨機分為A、B兩組，A組為延長輸注時間使用時間依賴性抗生素患者共30例，男18例，女12例，年齡33～59歲，平均年齡(49±11)歲；B組為按說明書輸注時間使用時間依賴性抗生素患者共28例，男15例，女13例，年齡30～65歲，平均年齡(51±13)歲。兩組年齡、性別比較差異無統計學意義(均P>0.05)。本研究為前瞻性對照研究，所有入組患者均簽署知情同意書并經我院倫理委員會審批通過。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

二、方法

時間依賴性抗生素選擇注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(舒普深，輝瑞公司)，用量均采用1 d使用9 g，用法：A組采用首先3 g舒普深2 h靜脈滴入，然后6 g舒普深使用微量泵22 h泵入；B組采用舒普深3 g每8 h 1次，每次輸注時間大于1 h。分別記錄兩組給藥前和給藥72 h后的體溫、WBC計數、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的變化。觀察并記錄不良反應。

三、統計學方法

結　　果

一、兩組患者經抗生素治療前體溫、WBC計數、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平比較，見表1。

二、兩組患者經抗生素治療72 h前、后，體溫、WBC計數、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平變化比較，見表2、3。

表1　兩組患者經抗生素治療前體溫、WBC計數、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平比較

表2　A組患者經抗生素治療72 h前、后，體溫、WBC計數、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平變化比較

表3　B組患者經抗生素治療72 h前、后，體溫、WBC計數、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平變化比較

三、兩組間經抗生素治療72 h后體溫變化、WBC計數的變化比較，見表4。

表4　兩組間經抗生素治療72 h后體溫變化、WBC計數的變化比較

四、兩組間經抗生素治療72 h后TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的變化比較，見表5。

表5　兩組間經抗生素治療72 h后TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的變化比較

五、不良反應

兩組均無嚴重不良反應發生。

討　　論

我國是乙型肝炎病毒感染的高發區，目前全世界攜帶乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的人群有3.5億，我國約有1.2億[4]。幼年時期感染的HBV易成為慢性攜帶者，20～30年后25%～30%會發展成肝硬化[4]，乙型肝炎肝硬化患者發生失代償期時病情較重，死亡率較高，5年生存率僅為14%[5]。在住院的肝硬化腹水患者中，SBP的發生率占8%～30%[6]。其病死率接近30%～50%[7]，與上消化道出血大致相當，是終末期肝病的嚴重并發癥之一。

目前對于SBP的發病機制尚不十分了解，多數人認為與腸道黏膜的通透性增加，腸道細菌過度生長、菌群失調，腸道細菌移位及機體免疫功能下降等因素有關[8]。由于腸道來源的細菌大多為革蘭氏陰性菌，故SBP多為革蘭氏陰性菌感染，而革蘭氏陰性菌一旦引起感染發生，人體的內毒素將會明顯升高，進而刺激巨噬細胞釋放細胞因子和腫瘤壞死因子等，加重肝臟的損害，對患者造成嚴重損害。故在本次研究中，選用了針對革蘭氏陰性菌敏感且臨床上應用較為廣泛的時間依賴性抗生素，在檢測方面除了對感染指標如體溫、WBC、PCT水平等進行檢測，同時也對患者的TNF-α水平、IL-6/IL-10比值的變化進行了監測，力圖較為全面地反映不同方法使用抗生素在SBP治療中療效是否存在區別。根據藥動學/藥效學(PK/PD)理論，時間依賴性抗生素是指達到最小有效濃度后再增加藥物濃度不會提高其抗菌效能，抗菌能力和達到有效濃度時間長短有關系的一類抗生素[9]。本研究結果表明，在治療72 h后，患者體溫、WBC計數、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平都較治療前明顯下降，同治療前相比差異有統計學意義(P<0.05)，并且所有患者在抗生素治療中均未有不良反應發生，從而反映出只要選擇的抗菌譜恰當，不同使用方法的抗生素均能產生抗感染作用。但進一步分析數據，發現A、B兩組患者的體溫下降幅度和WBC計數下降的數值相比較，雖然A組比B組明顯，但兩組間差異并無統計學意義(P>0.05)。而通過對TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平下降數據的對比，發現A、B兩組間的差異有統計學意義(P<0.01)。這種差異可以得出一個結論，就是延長時間依賴性抗生素的輸注時間的方法在控制內毒素及細胞因子的方面作用強于常規的間斷使用抗生素的方法。由于腸道中的細菌和內毒素進入血循環，形成內毒素血癥，可導致全身炎癥反應綜合征(SIRS)，甚至多臟器功能障礙綜合征(MODS)，是臨床一大難題。所以，在SBP治療中，除了針對病原菌的治療外對于控制內毒素血癥及炎性反應也至關重要。試驗研究表明[10]，抗生素濃度與其誘導內毒素釋放的關系為1/4 MIC(最低抑菌濃度)>1/2 MIC >1 MIC >2 MIC >100 MIC。這反映出低濃度的抗生素較高濃度的抗生素更易誘導內毒素的釋放。其機制可能是，低濃度的抗生素可使革蘭氏陰性菌裂解前出現絲狀棒樣變化，生物大量集聚緩慢釋放大量內毒素；而高濃度應用時引起細菌球樣改變，快速裂解釋放少量內毒素。本研究中持續輸注抗生素的方法，使得抗生素在患者體內更容易維持較高的血藥濃度，從而對于控制SBP患者的內毒素血癥和清除炎性介質的效果強于常規的抗生素使用方法。

通過以上研究，可以認為在乙型肝炎肝硬化失代償期并發SBP患者的抗感染治療中，除了根據病原菌和患者肝腎功能有針對性地選擇抗生素外，能夠正確地運用藥動學/藥效學理論，制定科學、合理的治療方案，可提高抗感染療效，使患者更加受益。

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(本文編輯：易玲)

2015-10-28)

211100南京醫科大學附屬逸夫醫院重癥醫學科

趙煒，Email：zhaowei_9567@sohu.com