長(zhǎng)效與短效干擾素分別聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床對(duì)比與遠(yuǎn)期療效研究

龍?jiān)畦T　譚英征　李丹　田玉球　周青　傅京力　趙韻華

?

長(zhǎng)效與短效干擾素分別聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床對(duì)比與遠(yuǎn)期療效研究

龍?jiān)畦T譚英征李丹田玉球周青傅京力趙韻華

目的探究長(zhǎng)效與短效干擾素分別聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床療效。方法選取我院自2008年5月至2010年5月收治的120例慢性丙型肝炎患者，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為長(zhǎng)效組與短效組，每組各60例，長(zhǎng)效組給予12個(gè)月(52周)聚乙二醇干擾素α-2a治療，短效組給予12個(gè)月重組干擾素α-2b治療，對(duì)比兩組患者停藥后第3年和第5年的免疫應(yīng)答率、肝功能改善情況及不良反應(yīng)。結(jié)果長(zhǎng)效組持續(xù)應(yīng)答率為63.33%，總應(yīng)答率為83.33%，短效組持續(xù)應(yīng)答率為40.00%，總應(yīng)答率為70.00%，長(zhǎng)效組持續(xù)應(yīng)答率及總應(yīng)答率明顯高于短效組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.13，P<0.05)。長(zhǎng)效組總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，短效組總不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，長(zhǎng)效組的總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于短效組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.34，P<0.05)。長(zhǎng)效組治療第3年ALT恢復(fù)正常率、AST恢復(fù)正常率、GGT恢復(fù)正常率、遠(yuǎn)期有效率明顯高于短效組(χ2=4.59，P<0.05；χ2=5.23，P<0.05；χ2=4.78，P<0.05；χ2=4.91，P<0.05)。長(zhǎng)效組治療第5年ALT恢復(fù)正常率、AST恢復(fù)正常率、GGT恢復(fù)正常率、遠(yuǎn)期有效率明顯高于短效組(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.47，P<0.05；χ2=5.42，P<0.05；χ2=4.88，P<0.05)。長(zhǎng)效組治療第3年復(fù)發(fā)率和治療第5年復(fù)發(fā)率均明顯低于短效組(χ2=4.91，P<0.05；χ2=6.14，P<0.05)。結(jié)論采用長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床療效顯著，可有效改善患者肝功能，不良反應(yīng)較少，安全性較高，值得推廣與應(yīng)用。

聚乙二醇干擾素α-2a；重組干擾素α-2b；利巴韋林；慢性丙型肝炎；安全性；遠(yuǎn)期療效；復(fù)發(fā)

丙型肝炎作為臨床上一類較為常見的肝臟炎癥性疾病，由丙型肝炎病毒發(fā)展而來(lái)，其中約有20%至30%的患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，對(duì)患者的生命健康造成了嚴(yán)重威脅。因此，對(duì)于慢性丙型肝炎的早期診斷及有效治療至關(guān)重要，可合理改善預(yù)后[1]。目前臨床上主張采用聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林行抗病毒治療，不僅可維持較高的血藥濃度，延長(zhǎng)半衰期，同時(shí)可最大限度地發(fā)揮病毒抑制作用[2]。現(xiàn)我院針對(duì)收治的120例慢性丙型肝炎患者分別給予長(zhǎng)效與短效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，旨在探討最佳治療方法，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

選取我院自2008年5月至2010年5月收治的120例慢性丙型肝炎患者，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為長(zhǎng)效組與短效組，每組各60例。長(zhǎng)效組男35例，女25例，年齡在48至69歲之間，平均年齡為(53.5±2.9)歲，病程在2至18年之間，平均病程為(12.5±1.9)年。短效組男37例，女23例，年齡在49至72歲之間，平均年齡為(56.8±2.7)歲，病程在3至15年之間，平均病程為(10.9±1.7)年。兩組患者均為基因1b型，且其一般資料無(wú)明顯差異，具有可比性。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

全部患者均符合2004年修訂的《丙型肝炎防治指南》關(guān)于慢性丙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為基因1b型；年齡在18歲以上；ALT水平正常或超過正常上限；排除了孕婦及哺乳期婦女；排除了6個(gè)月內(nèi)接受免疫抑制劑治療的患者；排除了患有嚴(yán)重心肺肝腎疾病的患者；排除了患有惡性腫瘤、精神類疾病的患者；并簽署了關(guān)于本次試驗(yàn)的知情權(quán)同意書[3-4]。

三、治療方法

長(zhǎng)效組給予聚乙二醇干擾素α-2a治療，方法：每周給予1次皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20030034)，每次180 μg；根據(jù)患者的體重給予利巴韋林(四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H51023508)，使用劑量在900至1200 mg之間，每日1次[5]。短效組給予重組干擾素α-2b(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S10960022)治療，方法：每隔1日給予1次皮下注射重組干擾素α-2b，每次600萬(wàn)U；根據(jù)患者的體重給予利巴韋林，使用劑量在900至1200 mg之間，每日1次[6]。兩組患者均聯(lián)合治療12個(gè)月，保證用藥原則一致。

四、觀察指標(biāo)

觀察與對(duì)比兩組患者免疫應(yīng)答率、肝功能改善情況及不良反應(yīng)。(1)免疫應(yīng)答率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)應(yīng)答為HCV RNA陰性，ALT水平恢復(fù)正常；無(wú)應(yīng)答：剛結(jié)束治療及隨訪期間可見HCV RNA陽(yáng)性，ALT水平異常[7]。采用上海科華實(shí)業(yè)生物技術(shù)有限公司提供的熒光定量PCR試劑對(duì)HCV RNA檢測(cè)，采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALT[8]。(2)肝功能指標(biāo)檢測(cè)：全部患者在禁食后12 h均于清晨抽取空腹靜脈血3 mL作為試驗(yàn)樣本，并將其放置于離心機(jī)中行離心處理，將分離出來(lái)的血清于2 h內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)[9]。全部檢測(cè)方法均按照試劑盒上的說(shuō)明來(lái)進(jìn)行，其中使用的儀器為COULTER、AU680、BECKMAN全自動(dòng)生化分析儀。所檢測(cè)的肝功能指標(biāo)包括ALT、AST、GGT[10]。(3)常見不良反應(yīng)包括：骨髓抑制、乏力、發(fā)熱、失眠等。(4)遠(yuǎn)期有效率：患者在治療結(jié)束后的隨訪期3～5年內(nèi)均有持續(xù)有效應(yīng)答，檢測(cè)HCV RNA轉(zhuǎn)陰或定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限，患者復(fù)發(fā)率小于等于5%，ALT水平無(wú)異常，HCV RNA陰性，且肝功能各項(xiàng)指標(biāo)正常。(5)復(fù)發(fā)：結(jié)束治療后各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，但停藥后仍可見HCV RNA陽(yáng)性，ALT水平再次發(fā)生異常，或出現(xiàn)肝硬化或癌變。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、兩組患者的3年免疫應(yīng)答率對(duì)比

長(zhǎng)效組3年后持續(xù)應(yīng)答率為63.33%，總應(yīng)答率為83.33%；短效組3年后持續(xù)應(yīng)答率為40.00%，總應(yīng)答率為70.00%；長(zhǎng)效組遠(yuǎn)期持續(xù)應(yīng)答率及總應(yīng)答率明顯高于短效組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.13，P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者3年免疫應(yīng)答率對(duì)比[例(%)]

注：與短效組相比，*P<0.05

二、兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

長(zhǎng)效組總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，短效組總不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，長(zhǎng)效組的總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于短效組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.34，P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[例(%)]

注：與短效組相比，*P<0.05

三、兩組患者的遠(yuǎn)期肝功能改善情況對(duì)比

長(zhǎng)效組治療后第3年ALT恢復(fù)正常率、AST恢復(fù)正常率、GGT恢復(fù)正常率、遠(yuǎn)期有效率明顯高于短效組(χ2=4.59，P<0.05；χ2=5.23，P<0.05；χ2=4.78，P<0.05；χ2=4.91，P<0.05)。長(zhǎng)效組治療第5年ALT恢復(fù)正常率、AST恢復(fù)正常率、GGT恢復(fù)正常率、遠(yuǎn)期有效率明顯高于短效組(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.47，P<0.05；χ2=5.42，P<0.05；χ2=4.88，P<0.05)。長(zhǎng)效組治療第3年復(fù)發(fā)率和治療第5年復(fù)發(fā)率均明顯低于短效組(χ2=4.91，P<0.05；χ2=6.14，P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者遠(yuǎn)期肝功能改善情況對(duì)比[例(%)]

注：與短效組相比，*P<0.05

討　　論

丙型肝炎作為臨床上一類較為常見的病毒性肝炎，主要由丙型肝炎病毒引起，早期臨床癥狀較為輕微，伴隨著輕度的肝功能損害，但隨著疾病不斷進(jìn)展，病毒在肝臟內(nèi)多次復(fù)制，進(jìn)一步造成肝臟及其他組織的損傷，對(duì)患者的生命健康造成了諸多影響。另外，有研究報(bào)道指出，慢性丙型肝炎患者肝臟損傷程度與丙型肝炎病毒的復(fù)制水平呈正相關(guān)，因此在治療丙型肝炎期間需以抗感染作為首要目的[11]。目前臨床上采用的治療慢性丙型肝炎最有效的方法為重組干擾素α，其作為干擾素家族中的一員，同時(shí)具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用，經(jīng)過大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，其作用機(jī)制可能與直接病毒的復(fù)制，提高機(jī)體的免疫功能相關(guān)，但給予該藥治療慢性丙型肝炎的臨床效果一般，無(wú)法達(dá)到令臨床醫(yī)師滿意的目的。一方面原因是重組干擾素α在治療期間存在于患者血液中的半衰期較短，僅可維持5 h左右，易受到機(jī)體代謝能力的影響，因此需不斷重復(fù)給藥治療。另一方面是該藥具有抗原性，對(duì)臨床療效易造成不利影響。

聚乙二醇干擾素α-2a作為一種安全性較高，無(wú)活性的聚合物，不僅可顯著降低腎臟與細(xì)胞產(chǎn)生的清除作用，有效保護(hù)藥物不被水解，延長(zhǎng)了半衰期，且不易被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別，顯著降低了免疫原性，延長(zhǎng)了該藥物存在于血液中的時(shí)間，確保了藥物的穩(wěn)定性，顯著提高了臨床療效[12]。將其與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用即可取得更加顯著的臨床療效，本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)效組3年后持續(xù)應(yīng)答率為63.33%，總應(yīng)答率為83.33%，短效組3年持續(xù)應(yīng)答率為40.00%，總應(yīng)答率為70.00%，長(zhǎng)效組遠(yuǎn)期持續(xù)應(yīng)答率及總應(yīng)答率明顯高于短效組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果提示，長(zhǎng)效干擾素可獲得較好的免疫應(yīng)答，且遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較低，推測(cè)其原因可能是長(zhǎng)效干擾素相比于短效干擾素取得抗病毒的療效以外，組織學(xué)檢測(cè)中證實(shí)還可有效改善肝臟組織的炎性病變與纖維化程度，增加遠(yuǎn)期持續(xù)應(yīng)答率，降低了遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)率，與以往的研究報(bào)道基本一致[13]。而長(zhǎng)效組治療后3年總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，短效組總不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，長(zhǎng)效組的遠(yuǎn)期總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于短效組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示長(zhǎng)效組相比短效組可有效降低遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率，推測(cè)其原因可能為長(zhǎng)效干擾素存在于患者血液中的時(shí)間較長(zhǎng)，體內(nèi)的峰谷濃度差距縮小，因而能在體內(nèi)發(fā)揮較為持久的抗病毒作用，應(yīng)用次數(shù)較少[14]。而長(zhǎng)效組治療第3年、第5年ALT恢復(fù)正常率、AST恢復(fù)正常率、GGT恢復(fù)正常率、遠(yuǎn)期有效率明顯高于短效組(P<0.05)，且其治療第3年復(fù)發(fā)率和治療第5年復(fù)發(fā)率也均明顯低于短效組(P<0.05)。則進(jìn)一步證實(shí)長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林相比于短效干擾素可顯著糾正異常的肝功能指標(biāo)，明顯降低患者復(fù)發(fā)幾率，促進(jìn)疾病的恢復(fù)，改善預(yù)后，提高患者的遠(yuǎn)期有效率[15]。

綜上所述，采用長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床療效顯著，可有效改善患者肝功能，不良反應(yīng)較少，安全性較高，提高了患者的生存質(zhì)量，值得推廣。

[1]Talal AH, Perlman DC, Des Jarlais DC. Quality of care in patients with chronic hepatitis C virus infection. Ann Intern Med, 2011,154: 213-214.

[2]Pattullo V, Heathcote EJ, Wong DK. Superior response to pegylated interferon and ribavirin in Asians with chronic hepatitis C. Hepatol Int, 2010, 4: 723-731.

[3]Aoki YH, Ohkoshi S, Yamagiwa S, et al. Characterization of elevated alanine aminotransferase levels during pegylated-interferon α-2b plus ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Hepatol Res, 2011, 41: 118-125.

[4]Tsubota A, Fujise K, Namiki Y, et al. Peginterferon and ribavirin treatment for hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol, 2011, 17: 419-432.

[5]Trapero-Marugn M,Mendoza J, Chaparro M, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis C patients with sustained virological response to peginterferon plus ribavirin. World J Gastroenterol, 2011, 17: 493-498.

[6]Kamal SM, Ahmed A, Mahmoud S, et al. Enhanced efficacy of pegylated interferon alpha-2a over pegylated interferon and ribavirin in chronic hepatitis C genotype 4A randomized trial and quality of life analysis. Liver Int, 2011, 31: 401-411.

[7]福軍亮,王福生.慢性乙型肝炎患者的個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，34：300-304.

[8]覃小梅,譚曉明,秦玉蘭. 乙型肝炎患者免疫球蛋白檢驗(yàn)的臨床意義.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,10: 702-703.

[9]張英英.聚乙二醇干擾素α-2a與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林抗丙肝病毒治療的療效比較及抗病毒療效預(yù)測(cè)因素分析. 河南鄭州：鄭州大學(xué),2013.

[10]Song YJ, Lee YJ, Choi BJ, et al. Tailored therapy for treatment-naive chronic hepatitis C with pegylated Interferon-α and ribavirin: real practice experience. Korean J Hepatol, 2010, 16: S57.

[11]Sulkowski MS, Cooper C, Hunyady B, et al. Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 8: 212-223.

[12]Nair Kesavachandran C, Haamann F, Nienhaus A. Frequency of thyroid dysfunctions during interferon alpha treatment of single and combination therapy in hepatitis C virus-infected patients: a systematic review based analysis. PloS one, 2013, 8: e55364.

[13]晏雙龍.干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效分析. 廣西南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2014.

[14]楊艷杰，王福，郭艷玲，等.長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎療效觀察.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20：2998-3000.

[15]張澤敏，于蘭芳，李一鳴，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林聯(lián)合熊去氧膽酸治療慢性丙型肝炎的臨床療效評(píng)價(jià).世界華人消化雜志，2014，22：1005-1009.

(本文編輯：易玲)

2015-09-29)

412007湖南株洲市中心醫(yī)院感染內(nèi)科