干擾素聯合核苷類似物對慢性乙型肝炎患者HBsAg和HBeAg定量影響的平臺效應

顧生旺　周曙　劉歡　江海洋　蔣兆榮　李素娟　楊文娟　高凱旋　吳德平

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干擾素聯合核苷類似物對慢性乙型肝炎患者HBsAg和HBeAg定量影響的平臺效應

顧生旺周曙劉歡江海洋蔣兆榮李素娟楊文娟高凱旋吳德平

目的研究干擾素聯合核苷類似物對HBsAg,HBeAg定量影響的平臺效應。方法采用化學發光法檢測134例CHB患者HBsAg,HBeAg定量,用SPSS 19.0軟件包進行統計學處理。結果134例乙型肝炎患者治療后, 126例HBsAg定量下降, 降幅<30% 31例、30%～50% 21例、51%～80% 36例、>80% 38例；上升7例；無變化1例 74例HBeAg定量下降,降幅<30% 2例、30%～50% 12例、51%～80% 9例、>80% 51例；上升8例，其中1例小三陽變為大三陽；無變化52例。HBeAg陽性CHB組1例HBsAg轉陰, HBeAg轉陰率32.09%(26/81); HBeAg陰性CHB組HBsAg轉陰率7.55%(4/53)。HBeAg陽性CHB治療前后HBsAg定量分別(27 104.07±32 642.11) IU/mL,(12 263.37±19 037.3) IU/mL， 降幅(51±39)%；HBeAg定量分別(1600.86±2796.52) CI，(445.0±1 245.39) CI，降幅(60±95)%。HBeAg陰性CHB治療前后HBsAg定量分別(4926.3±6607.88) IU/mL,(2565.77±4110.57) IU/mL，降幅(54±42)%。HBeAg陰性CHB組HBsAg,HBeAg定量反彈率66.03%(35/53)，反彈1，2，3，4，5,6次以上分別11，14，7，2，0，1例，共反彈75例次。HBeAg陽性CHB組 HBsAg,HBeAg定量反彈率85.18%(69/81)，反彈1，2，3，4，5，6次分別26，16，12，8，5，2例，共反彈163例次，總反彈238例次。反彈有4種模式, HBsAg, HBeAg同時上升型常與HBV DNA控制不佳有關; HBsAg下降,HBeAg上升型可向前者轉化; HBeAg下降HBsAg上升型, HBeAg穩定HBsAg上升型更多見。結論干擾素聯合核苷(酸)類似物治療CHB是目前較理想的方案,延長療程對HBeAg 尤其HBsAg轉陰并無突破; 治療過程中HBsAg,HBeAg定量頻發反彈現象,平臺效應與CHB難治直接相關，及時發現并明確反彈原因，積極采取有效措施，不斷優化治療可望減少反彈并打破平臺效應，提高CHB治療效果。

肝炎；肝硬化；肝癌；乙型肝炎表面抗原；乙型肝炎e抗原；HBV DNA定量

干擾素聯合核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎(CHB)是目前較為理想的方案[1],治療后HBsAg,HBeAg定量下降到一定水平后很難繼續下降且經常出現反彈現象與CHB難治性直接相關,暫稱平臺效應[2]。本研究對我院2011年8月—2015年10月，134例乙型肝炎患者HBsAg,HBeAg定量進行動態觀察研究，結果報道如下。

資料和方法

一、一般資料

本組資料入選134例住院或門診患者,其中男性103例,女性31例, HBeAg陽性CHB 81例,占60.4%,年齡(36.9±12.1)歲; 治療方案:普通干擾素46例,派羅欣26例,佩樂能7例,派羅欣換佩樂能2例,核苷類似物恩替卡韋41例,阿德福韋酯11例, 替比夫定7例,聯合治療22例;HBeAg陰性CHB 53例,占39.6%;年齡(40.8±11.1)歲; 治療方案:普通干擾素25例,派羅欣18例,佩樂能8例,干擾素換佩樂能2例, 核苷類似物恩替卡韋24例,阿德福韋酯9例,替比夫定3例,聯合治療17例;失訪4例,其中男女各1例大三陽,各1例小三陽;失訪率2.89%;診斷按中華醫學會肝病學分會與感染病學分會制定的CHB防治指南[3](2010年版)。

二、血清HBsAg與HBeAg定量檢測

采用日本東槽株式會社生產的AIA600Ⅱ型全自動酶免疫測定裝置，熒光磁微粒酶免法，HBsAg 0.2 IU/mL的樣本定為陽性，測定范圍0.2～60 IU/mL。HBeAg<1.0 CI 的樣本為陰性，檢測范圍1.0～140 CI，超過測定范圍的標本均用樣本稀釋液或生理鹽水以1∶10或1∶100的稀釋倍率稀釋樣本后重新測定。

三、統計學方法

所有數據輸入SPSS 19.0統計軟件,計數資料卡方檢驗,兩組間均值比較采用獨立樣本t檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

結　　果

一、治療前后HBsAg與HBeAg定量分布情況

134例乙型肝炎患者每3～6月左右進行HBsAg與HBeAg定量檢測,治療前后HBsAg和HBeAg定量分布情況見表1、表2、表3。其中HBsAg定量治療后上升7例；下降幅度<30% 31例，30%～50% 21例，51%～80% 36例，>80% 38例；無變化1例。HBeAg定量上升8例,其中1例小三陽變為大三陽；下降幅度<30% 2例，30%～50% 12例，51%～80% 9例，>80% 51例；52例治療前后均為小三陽。

二、治療前后HBsAg，HBeAg定量比較及其與年齡關系

(一)HBeAg陽性CHB治療前后HBsAg定量分別為(27 104.07±32 642.11) IU/mL,(12 263.37±19 037.3) IU/mL，降幅(51±39)%；t=4.823,P<0.001；HBeAg定量分別為(1 601.4±2 796.2) CI,(445.0±1 245.3) CI，降幅(60±95)%；t=4.266,P<0.001; HBeAg陰性CHB治療前后HBsAg定量分別為(4 926.3±6 607.8) IU/mL,(2565.7±4110.5) IU/mL，降幅(54±42)%；t=5.427,P<0.001;可以預見延長療程可進一步增加療效。

表1　HBeAg陽性CHB治療前后HBsAg定量分布情況

注：△治療后1例HBeAg+CHB HBsAg轉陰;χ2=17.4836,P=0.001423

表2　HBeAg陽性CHB治療前后HBeAg定量分布情況

注：△治療后26例HBeAg陽性CHB HBeAg轉陰,轉陰率32.09%;χ2= 30.23538,P<0.001

表3　HBeAg陰性CHB治療前后HBsAg定量分布情況

注：△治療后4例HBeAg陰性CHB患者HBsAg轉陰,轉陰率7.55%;χ2=14.73705,P=0.005279

(二)HBeAg陽性CHB≥40歲與<40歲組分別為30例,51例, 治療前HBeAg定量分別為(748.4±1 864.9) IU/mL,(2 103.1±3 130.4) IU/mL,t=-2.153,P=0.034; 治療后HBeAg定量分別為(240.8±877.5) CI，(565.1±1412.5) CI，t=-1.134,P=0.26; 治療前HBsAg定量分別為(13 190.9±17 361.3) IU/mL,(35 288.2±36 681.3) IU/mL,t=-3.096,P=0.003; 治療后HBsAg定量分別為(6 187.5±11 564.5) CI，(15 837.3±21 613.2) CI，t=-2.259,P=0.027。

(三)HBeAg陰性CHB≥40歲與<40歲組分別為28例,25例, 治療前HBsAg定量分別為(2587.1±3225.7) IU/mL,(7 546.1±8 328.6) IU/mL,t=-2.918,P=0.000; 治療后HBsAg定量分別為(1 304.4±2552.3) CI,(3 978.4±5 034.4) CI，t=-2.478,P=0.001。

四、反彈情況與反彈模式

HBeAg陰性CHB反彈發生率66.03%(35/53)，反彈1，2，3，4，5,6次以上分別11，14，7，2，0,1例，共反彈75例次，HBeAg陽性CHB反彈發生率85.18%(69/81)，反彈1，2，3，4，5,6次以上分別26，16，12，8，5，2例，共反彈163例次，總反彈238例次；反彈模式分別HBsAg上升HBeAg下降型77例次,HBsAg、HBeAg同時上升42例次,HBsAg下降HBeAg上升48例次;HBsAg上升HBeAg穩定71例次(其中HBeAg陽性CHB 13例次, HBeAg陰性CHB 58例次)。

五、反彈原因

停干擾素或口服抗病毒藥,過度疲勞或夜班晚睡、生活不規律,離婚或其他心理壓力,耐藥或干擾素抗體影響療效。

討　　論

HBsAg基線特點指導治療(BGT)與治療中的應答指導治療(RGT)為個體化抗病毒治療的兩個基本準則，干擾素聯合核苷(酸)類似物并延長療程可提高療效[4-6]。筆者[2]近年報道552例CHB抗病毒過程中HBsAg，HBeAg反彈240例(占43.5%)與平臺效應,即HBV DNA轉陰較易,大部分患者HBeAg,HBsAg降到一定水平就難以持續下降，雖然HBeAg 和HBV DNA 因停藥或耐藥有反彈現象，但HBeAg 和HBV DNA下降或陰性時HBsAg反彈常見。本組資料因隨訪時間3年,反彈現象77.6%(35/53+69/81)，4種反彈模式分別: HBeAg下降HBsAg上升77例次；HBeAg穩定HBsAg上升71例次(其中HBeAg+CHB 13例次, HBeAg陰性CHB 58例次)；HBsAg下降HBeAg上升48例次; HBsAg，HBeAg同時上升42例次。HBsAg, HBeAg同時上升型、HBsAg下降，HBeAg上升型常與停用干擾素及核苷類藥物或發生耐藥變異導致HBV DNA反彈有關。HBsAg,HBeAg同時上升型為最嚴重的反彈模式。HBeAg下降或穩定,HBsAg上升型為最常見反彈模式，尚無合理解釋。不同反彈類型可互相轉化；同一個患者在整個治療過程中可有2種以上反彈模式；過度疲勞或夜班晚睡、生活不規律,離婚或其他心理壓力,耐藥或干擾素抗體影響療效也是常見的反彈原因。

HBsAg反彈幅度小于5%～10%占23%左右,可用系統誤差解釋;反彈幅度超過10%以上如此之多,應有其客觀原因與內部規律,如1例24歲男性大三陽患者,國產干擾素治療后20 d HBeAg從53.7降到0.2 CI, HBsAg從10 IU/mL升到4920 IU/mL～5948.1 IU/mL;1例28歲女性HBeAg陽性CHB長效干擾素治療前后HBsAg定量分別4460 IU/mL、892 IU/mL, 停用干擾素治療100 d, HBsAg定量2492.2 IU/mL; 另1例23歲男性小三陽患者，肝功能一直正常，2013年5月HBsAg 120 IU/mL,停阿德福韋酯1年，HBV DNA 3.86×104IU/mL,HBsAg 153 IU/mL；2014年4月14日再次服阿德福韋酯2.5月 HBsAg 101 IU/mL, 聯合干擾素治療2月HBsAg 52 IU/mL,再鞏固2月HBsAg 324.3 IU/mL,而HBeAg,HBV DNA與肝功能均正常。目前很多醫院報告HBsAg>250 IU/mL, 未進行HBsAg，HBeAg稀釋定量，自然觀察不到平臺效應與反彈現象。強調所有醫院均用雅培試劑不現實, 迫切需要規范檢測試劑、儀器,檢測人員必須持證上崗,統一報告單位,稀釋倍數并實施全程質控。

根據肝功能、HBsAg、HBeAg、HBV DNA定量及患者家族史、年齡、經濟條件、不良反應大小進行分層次治療[2]。先單一治療，HBsAg、HBeAg下降到第一平臺后聯合普通或長效干擾素；HBsAg，HBeAg降到第二平臺后聯合DC細胞或免疫治療，經濟條件許可者，也可初始聯合治療；HBsAg，HBeAg降到第三平臺后，如果停用干擾素或免疫治療等，必須繼續口服抗病毒藥，以確保HBV DNA不反彈，擇機再次加用或換用不同類型干擾素等治療。對出現HBsAg、HBeAg、HBV DNA低水平反彈者，應該縮短檢查間隔時間，注意認真服藥與生活規律；對出現HBsAg、HBeAg、HBV DNA中等水平以上、尤其超高水平反彈者，及時明確反彈原因,同時采取有效措施，不斷優化并延長療程,盡可能減少反彈現象,打破平臺效應,爭取每個患者的最理想效果。治療前不能過度宣傳轉陰效果，根據基線水平及治療3～6個月HBsAg、HBeAg、HBV DNA下降幅度，評估初步效果并預測長期療效，加強醫患溝通與隨訪，確保患者治療、復查、保養依從性[7,8]，避免患者在治療效果不顯著的平臺期或出現反彈時，不信任首選醫生，病急亂投醫，甚至產生醫患糾紛。

[1]陳新月,柳雅立. 干擾素聯合核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的評價與探索. 中華傳染病雜志,2014,32:55-58.

[2]顧生旺，劉歡，趙兵，等.552例乙型肝炎患者HBsAg與HBeAg定量反彈情況分析.肝臟,2015,20:495-497.

[3]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版).中華肝臟病雜志,2011,19:13-24.

[4]張偉,賈繼東,陳力元.乙型肝炎抗病毒治療2014年國內外進展.中華肝臟病雜志,2015,23:2-4.

[5]俞喆珺,陳祖濤,吳建成,等.HBeAg水平對恩替卡韋經治序貫聯合聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎療效的預測.肝臟,2015,20:114-117.

[6]李國軍,喻一奇,范平,等. 乙型肝炎表面抗原水平對核苷(酸)類似物序貫聯合聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎患者的療效預測.中華傳染病雜志,2014,32:100-106.

[7]顧生旺,趙兵,焦峰，等. Excel聯合手機短信隨訪提高阿德福韋酯個體化治療慢性乙型肝炎患者依從性.肝臟,2013,18:609-612.

[8]顧生旺，張金榮，趙兵，等.定量檢測710例肝病患者HBsAg和HBeAg臨床意義.肝臟,2014,19: 420-422.

(本文編輯：易玲)

2015-10-22)

223001江蘇省淮安市解放軍第八二醫院感染內科