抗苗勒管激素在圍絕經期婦女卵巢儲備功能測定及絕經年齡預測方面的應用

侯蓉蓉　李　莉山西醫科大學第一醫院婦產科，山西太原　030001

抗苗勒管激素在圍絕經期婦女卵巢儲備功能測定及絕經年齡預測方面的應用

侯蓉蓉李莉▲
山西醫科大學第一醫院婦產科，山西太原030001

抗苗勒管激素（AMH）是β轉化生長因子超家族的成員之一，在女性中由竇前卵泡及小竇卵泡產生，可以相對真實客觀地評估原始卵泡的庫存情況。在生育力評價、PCOS、腫瘤、OHSS、輔助生殖技術、預測絕經年齡、性分化異常等方面都有廣闊的應用前景和研究空間，現就圍絕經期女性卵巢儲備功能的測定及預測絕經年齡方面綜述如下。

抗苗勒管激素；圍絕經期女性；卵巢儲備功能；預測絕經年齡

抗苗勒管激素（AMH）作為β轉化生長因子超家族的成員之一，近些年來被大家廣泛認識，并應用于很多領域，由于AMH是由初級卵泡（竇前卵泡和小竇卵泡）的顆粒細胞產生的，可以相對真實客觀地反映原始卵泡的庫存情況，進而可以反映卵巢的儲備功能。

1　AMH概述

1.1AMH的生理

AMH是一種轉化生長因子，最先發現是在睪丸的未成熟Sertoli細胞中，其在性腺分化過程中與苗勒氏管的退化有關［1］。AMH是通過二硫鍵連接將2個相對分子量為72 000的亞單位連接而成的糖蛋白二聚體。AMH的信號傳遞途徑包括Ⅰ型和Ⅱ型受體，但其主要通過Ⅱ型受體來發揮生物學效應的。在卵巢中主要表達于顆粒細胞，并且該受體表達量的變化與AMH相符，在卵泡膜細胞中也表達Ⅱ型受體［1-4］。也有文章表明，在女性中，卵巢顆粒細胞是產生AMH的唯一場所［5，6］。AMH主要表達于竇前卵泡和小竇卵泡（直徑＜4 mm），隨著卵泡的發育逐漸降低，在4～8 mm的卵泡中表達量就逐漸降低，在8 mm以上的卵泡中AMH表達消失，并在始基卵泡、閉鎖卵泡中也不表達［5］。

1.2AMH的年齡相關性

在人類妊娠36周后的女性胎兒中，其卵巢初級卵泡的顆粒細胞即開始分泌微量的AMH，出生后隨著人體生長發育，逐漸增加，到性成熟時達到最高值，此后隨著年齡的增長而逐漸下降，直至絕經后消失［7］。Josst等做了一項大樣本研究，發現：在兒童期，AMH隨著年齡的增長逐漸升高，呈正相關，直到15.8歲時達到最大值，并在15.8～25.0歲之間，AMH水平處于平臺期，而在25歲以后，血清中AMH水平逐漸下降［8］。類似報道還有：AMH水平自出生后開始逐漸增長，4～8歲呈直線增長，8～25歲相對穩定，增長緩慢，在青春期前有輕微波動，同樣在24.5～25歲后開始逐漸下降，直到絕經后檢測不到。這些報道［9-11］均提示25歲以后AMH水平隨著年齡的增長逐漸下降，是評估卵巢儲備功能的指標。并且在估計小于25歲女性的卵巢儲備時不宜根據AMH水平判斷。

1.3AMH與卵泡的發育

AMH在顆粒細胞中的調節機制目前尚不十分清楚。眾所周知，從始基卵泡發育成竇前卵泡過程緩慢，需9個月以上的時間。其中竇前卵泡包括初級卵泡和次級卵泡階段。有學者認為，AMH在卵泡的發育中起重要作用，盡管始基卵泡不表達AMH，但基礎的AMH可以抑制始基卵泡的發育，使得卵巢池中僅一部分始基卵泡的顆粒細胞轉變為單層柱狀顆粒細胞，即為始基卵泡發育成為初級卵泡。發育成初級卵泡后，AMH分泌開始增加，并隨著顆粒細胞進一步增殖變為多層，初級卵泡發育成為次級卵泡。在此過程中，產生的AMH又會抑制更多的始基卵泡發育成竇前卵泡［12］。

2　AMH預測圍絕經期女性卵巢儲備功能的優缺點及影響因素

目前就AMH在整個月經周期中的穩定性尚存在爭議。以往多項研究表明，AMH水平在整個月經周期的各階段均無明顯波動，可能與持續的非周期性卵泡生長有關［13-15］。但隨著研究的不斷進展，近期又提出在正常排卵的月經周期中，可能在卵泡黃素化的過程中影響了顆粒細胞對AMH的表達，AMH在黃體早期有明顯下降［16，17］。從而得到AMH在月經周期中，總的變化趨勢是卵泡中期達到高峰，排卵時為最低水平，黃體晚期AMH水平又逐漸回升，但此波動尚未達統計學差異。故AMH檢測相對不受月經周期限制。

由于AMH是由竇前卵泡及小竇卵泡產生的，故血清中AMH水平與竇卵泡數量呈正相關［18，19］，從而可以通過測量AMH水平來相對真實地反映原始卵泡的庫存情況。使得AMH在生育力評價、卵巢手術、重型子宮內膜異位癥、腫瘤放化療患者術后評估以及在PCOS、腫瘤、OHSS、輔助生殖技術、預測絕經年齡、性分化異常等方面都有廣闊的應用前景和研究空間。那么在反映卵巢的儲備功能方面，大量文獻表明AMH在反映卵巢儲備功能優于其他指標，表現在如下方面：①通過測量AMH水平可以相對真實地反映出原始卵泡的庫存情況，并且避免了通過B超監測竇卵泡數的主觀誤差和儀器要求，且簡單，易行。②相比FSH、E2、AFC等能更早地反映出卵巢功能衰退，尤其是絕經過渡期的婦女。Seok等的研究表明，AMH與晚期絕經過渡期緊密相關，是晚期絕經過渡期良好的預測指標［20］；③由于AMH有相對周期穩定性，可在月經周期的任意一天檢測，方便簡單。同時自身也存在缺點：①測量結果不能通用，因為每種試劑盒所使用的抗體及測量出的AMH水平的單位并不一樣，且具體參考值范圍仍有待確定；②只能反映竇前卵泡及小竇卵泡術的卵泡池大小，即僅反映有FSH作用下的發育中卵泡的數量，能相對真實地反映卵巢儲備功能，但仍不能代表始基卵泡池的儲備，在某些特殊情況下不適用，如特發性低促性腺激素性性腺功能低下癥等。

盡管如此，AMH在預測卵巢功能過程中可能仍存在特殊情況，如長期口服避孕藥物，使用GnRH-a等甾體類藥物、妊娠等情況下，AMH是否受影響。當然圍絕經期婦女已不適宜用口服避孕藥物。

Wachs等［21］研究結果發現在正常排卵女性和患有PCOS女性中，給予FSH后，E2水平均升高，而AMH均無明顯變化，從而說明AMH是不受下丘腦-垂體-卵巢軸影響的，為促性腺激素非依賴性的［21］，進一步得出在垂體受抑制的情況下，如妊娠、口服避孕藥、使用GnRH-a類藥物等，AMH水平仍可保持恒定，類似的報道很多。但隨著研究的進展，近年來越來越多的研究者表示，AMH獨立于性腺軸之外可能性不大，受到中樞性腺軸間接調控。其中Antonio等［15］研究發現，正常排卵的女性，在使用FSH刺激周期中，AMH會下降，可能與雌激素超生理水平的升高相關，那么對于卵泡的發育過程來說，AMH下降可能源于外源性FSH刺激了卵泡的發育。另外Renato等［22］也有相似的發現。更進一步的，最近報道表示，有研究對正常避孕者中檢測血AMH變化，發現口服達英-35治療后，用藥前、用藥后3個月和6個月檢測血AMH值的變化，差異均具有統計學意義，該研究者提出避孕藥物對AMH的抑制，主要是通過對促性腺激素和雄激素水平的抑制來發揮作用的。也有研究顯示在使用避孕藥物5周，AMH下降并不明顯，繼續用藥到9周時，AMH水平下降具有統計學意義［17］。Dólleman等表示應用口服避孕藥物期間AMH水平會降低，但停藥后即可恢復。故行AMH值測定時可短期停用甾體類藥物［23］。

對于妊娠期，有研究表示，AMH水平在妊娠早期無明顯變化，而在妊娠中晚期會明顯下降，且隨著妊娠周數的增加逐漸降低，在產后即會迅速恢復。Kui-jper等［24，25］也得到類似的結果，表示在妊娠20周開始孕婦AMH水平逐漸下降，故妊娠期AMH水平不能作為評估卵巢儲備的指標。

另外對于種族、吸煙、遺傳及BMI等因素對AMH水平的影響仍缺乏大樣本的調查及研究。

3　AMH在預測絕經年齡方面的應用

AMH在預測絕經方面，也優于其他指標，并與年齡密切相關。如前所述，AMH隨著年齡的增長逐漸減低，但不是直線性下降，Seifer等［26］對美國17120例因不孕就診的女性進行AMH測量，提示不同年齡段下降速度不同，40歲前平均每年降低1/43 pmol/L（0.2 ng/ mL），40歲后平均每年降低 0.71 pmol/L（0.1 ng/ mL）［27］。Fahimeh等也表示不同年齡段的女性采用不同的AMH界值預測絕經年齡，使年齡與AMH結合起來比單用年齡預測準確性會提升［27］。

吳庚香等［28］研究發現血清基礎AMH水平＜（3.57～7.85）Pmol/L［（0.5～1.1）ng/mL，1 ng/mL=7.14 pmol/L］預示卵巢儲備下降［28］。Kunt等［29］認為預測卵巢低反應時，將AMH值在2.97 ng/mL設為臨界值，敏感度可達到100%，特異度也高達89.6%。另外Hamid等研究也顯示AMH水平在2.8 nmol/L（0.39 ng/mL）以下時，預測6年后絕經的陽性預測值和陰性預測值分別為0.90和0.76［30］。更有學者提出AMH 0.61 pmol/L（0.086 ng/mL）作為預測絕經的界值［31］。他們通過對在20～50歲之間的1051例健康婦女進行AMH值的測量，并進行前瞻性的隨訪，最終得出了絕經年齡的預測公式，即為絕經年齡=｛［-In（0.5）0.060388］｝+exp（3.18019+0.1608897 AMH+0.016068 age）。同時為了臨床應用方便，還總結出了婦女實際年齡的AMH檢測值與絕經年齡對照表，其可信度為92%。這對于今后預測婦女絕經年齡，指導臨床和生活有著非常重要的意義，但這些研究仍存在局限性，對于各個年齡段、種族、遺傳背景、母親絕經年齡、體重指數、吸煙、放化療及卵巢手術等因素，應考慮在內，目前還需大量研究分析，才能更好地指導臨床。

4　結語

綜上所述，AMH是由竇前卵泡和小竇卵泡產生的，可以相對真實、準確地反映卵泡池的情況，對于25歲以上，非孕期、短期內未使用甾體類藥物的女性，尤其是圍絕經期女性，使用AMH檢測卵巢功能較其他指標更加準確、可靠。隨著研究的不斷推進，AMH與種族、吸煙、遺傳及BMI等因素間的關系，仍需大樣本的調查及研究。在預測絕經年齡方面，已有大量研究證實AMH可以很好地預測絕經年齡，但仍需大量研究分析，才能更好地指導臨床。

［1］Rey R，Lukas-Croisier C，Lasala C，et al.AMH/MIS：What we know already about the gene，the protein and its regulation［J］.Molecular&Cellular Endocrinology，2003，211 （s1-2）：21-31.

［2］Milanés-Virelles MT，García-García I，Santos-Herrera Y，et al.Adjuvant interferon gamma in patients with pulmonary atypical mycobacteriosis：A randomized，doubleblind，placebo-controlled study［J］.Bmc Infectious Diseases，2008，8（1）：1-13.

［3］Durlinger AL，V isser JA，Themmen AP.Regulation of ovarian function）the role of AntiM llerian hormone［J］.Reproduction，2002，124（5）：601609.

［4］Hirobe S，He WW，Lee MM，et al.Mullerian inhibiting substance messenger ribonucleic acid expression in granulosa and Sertoli cells coincides with their mitotic activity［J］. Endocrinology，1992，131（131）：854-862.

［5］Christien W，Laven JSE，Bergh ARMV，et al.Anti-müllerian hormone expression pattern in the human ovary：Potential implications for initial and cyclic follicle recruitment［J］.Journal of Oral Pathology，2004，10（2）：77-83.

［6］Baarends WM，Hoogerbrugge JW，Post M，et al.Antimülerian hormone and anti-mülerian hormone type II receptor［J］.Reprod，1995，50（5）：1238-1243.

［7］Rajpert-DeMeyts E，Jorgensen N，Graem N，et al.Expression of anti-M llerian hormone during normal and pathological gonadal development association with differentiation of Sertoli and granulosa cells［J］.J Clin Endocrinol Metab，1999，84（10）：38363844.

［8］Fong SL，Visser JA，Welt CK，et al.Serum anti-müllerian hormone levels in healthy females：A nomogram ranging from infancy to adulthood［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2012，97（12）：4650-4655.

［9］Hagen CP，Lise A，Kaspar S，et al.Serum levels of antimüllerian hormone as a marker of ovarian function in 926 healthy females from birth to adulthood and in 172 turner syndrome patients［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2010，95（11）：5003-5010.

［10］Lashen H，Dunger DB，Ness A，et al.Peripubertal changes in circulating anti-mullerian hormone levels in girls［J］. Fertility&Sterility，2013，99：2071-2075.

［11］Hagen CP，Lise A，Kaspar S，et al.Individual serum levels of anti-müllerian hormone in healthy girls persist through childhood and adolescence：A longitudinal cohort study［J］.Human Reproduction，2012，27（3）：861-866.

［12］劉云，胡衛華.抗苗勒管激素在卵巢功能及相關疾病中的應用進展［J］.國際生殖健康/計劃生育雜志，2016，（1）：65-69.

［13］Tsepelidis S，Devreker F，Demeestere I，et al.Stable serum levels of anti-müllerian hormone during the menstrual cycle：A prospective study in normo-ovulatory women［J］.Human Reproduction，2007，22（7）：1837-1840.

［14］Hehenkamp WJK，Looman CWN，Themmen APN，et al. Anti-müllerian hormone levels in the spontaneous menstrual cycle do not show substantial fluctuation［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2006，91（10）：4057-4063.

［15］Antonio LM，Stefania M，Simone G，et al.Anti-müllerian hormone plasma levels in spontaneous menstrual cycle and during treatment with FSH to induce ovulation［J］. Human Reproduction，2004，19（12）：2738-2741.

［16］Wunder DM，Bersinger NA，Yared M.Statistically significant changes of antimüllerian hormone and inhibin levels during the physiologic menstrual cycle in reproductive age women［J］.Fertility&Sterility，2008，89（4）：927-933.

［17］劉曼琳，楊冬梓.抗苗勒管激素的檢測及相關影響因素［J］.實用婦產科雜志，2015，31（8）:563-565.

［18］Pigny P，Jonard S，Robert Y，et al.Serum anti-mullerian hormone as a surrogate for antral follicle count for definition of the polycystic ovary syndrome［J］.Journal of ClinicalEndocrinology&Metabolism，2006，91（3）：941-945.

［19］Rooij IAJV，Broekmans FJM，Scheffer GJ，et al.Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility：A longitudinal study［J］.Fertility&Sterility，2005，83（4）：979-987.

［20］Seok YY，Myung Haeng H，Soo Young K，et al.Correlation between sonographic and endocrine markers of ovarian aging as predictors for late menopausal transition［J］. Menopause-the Journal of the North American Menopause Society，2011，18（2）：138-145.

［21］Wachs DS，Coffler MS，Malcom PJ，et al.Serum antimullerian hormone concentrations are not altered by acute administration of follicle stimulating hormone in polycystic ovary syndrome and normal women［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2007，92（5）：1871-1874.

［22］Renato F，JoLle T，Lozano DHM，et al.High reproducibility of serum anti-mullerian hormone measurements suggests a multi-staged follicular secretion and strengthens its role in the assessment of ovarian follicular status［J］. Human Reproduction，2005，20（4）：923-927.

［23］Dólleman M，Verschuren WMM，Eijkemans MJC，et al. Reproductive and lifestyle determinants of anti-müllerian hormone in a large population-based study［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2013，98（5）：2106-2115.

［24］Kuijper EAM，Ket JCF，Caanen MR，et al.Reproductive hormone concentrations in pregnancy and neonates：A systematic review［J］.Reproductive Biomedicine Online，2013，27（1）：33-63.

［25］李敬，韓雪，石玉華.抗苗勒管激素在女性的產生及一生中的變化［J］.實用婦產科雜志，2015，31（8）：561-562.

［26］Seifer DB，Baker VL，Benjamin L.Age-specific serum anti-müllerian hormone values for 17，120 women presenting to fertility centers within the United States［J］. Fertility&Sterility，2011，95（2）：747-750.

［27］Fahimeh Ramezani T，Masoud SD，Maryam T，et al.Modeling age at menopause using serum concentration of anti-mullerian hormone［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2013，98（2）：729-735.

［28］吳庚香，劉倩，楊菁.抗苗勒管激素測定在疾病診斷中的應用［J］.實用婦產科雜志，2015，31（8）：565-567.

［29］Kunt C，Ozaksit G，Kurt RK，et al.Anti-mullerian hormone is a better marker than inhibin B，follicle stimulating hormone，estradiol or antral follicle count in predicting the outcome of in vitro fertilization［J］.Archives of Gynecology，2011，283（6）：1415-1421.

［30］Hamid Reza NP.A single test of antimüllerian hormone in late reproductive-aged women is a good predictor of menopause［J］.Menopause-the Journal of the North American Menopause Society，2009，16（4）：797-802.

［31］黃薇，傅璟.抗苗勒管激素與卵巢儲備評估［J］.實用婦產科雜志，2015，31（8）：572-574.

The application of AMH in the determination of ovarian reserve function in the perimenopausal women and the prediction of the age of menopause

HOU RongrongLI Li
Department of Obstetrics and Gynecology，the First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan030001，China

Anti-Mullerian hormone is a member of transforming growth factor（TGF）-β superfamily，produced by preantral and small antral follicles in women.AMH can be relatively realistic and objective assessment of the original follicle inventory.It is thought to have a wide range of application prospects and research space in the field of fertility evaluation in PCOS，tumor，OHSS，assisted reproductive technology predicted age at menopause，abnormal sexual differentiation etc.Now in perimenopausal women ovarian reserve function determination and prediction of age at menopause summarized as follows.

AMH；Perimenopausal women；Ovarian reserve function；Predict menopausal age

R711.7

A

1673-9701淵2016冤14-0165-04