保肝藥物聯合應用治療化療相關性藥物肝損害的臨床療效觀察

武警北京總隊第三醫院（100141）李廣欣 張鈺

藥物性肝損害是臨床中常見的一類疾病，通常指藥物在治療過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產物的過敏反應所致的疾病。隨著惡性腫瘤發病率的日益上升，化療引起的藥物性肝損害越來越常見，嚴重的肝損害在給患者帶來痛苦的同時，也大大影響了抗腫瘤治療的實施及成敗。目前，治療化療相關性藥物肝損害尚無統一標準，本研究旨在探索聯合應用保肝藥物治療化療相關性肝損害的臨床療效，以期為該類疾病的治療積累經驗。

附表1 三組患者的一般資料比較

附表2 三組患者轉氨酶下降水平比較

1 資料和方法

1.1 病例選擇 經病理組織學和/或細胞學確診的惡性腫瘤患者；年齡24～72歲；接受化學治療，化療藥物包括：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽、伊立替康、吉西他濱、培美曲塞、氟尿嘧啶、替吉奧、卡培他濱等；化療后出現不同程度的肝損害，具體診斷標準為：①肝損害在使用化療藥物后出現；②該化療藥物被證實有肝毒性；③實驗室肝功能指標，在化療結束后1周內，血清ALT較化療前升高＞10%，或由正常轉為異常或出現黃疸；④排除病毒性肝炎。所有入組病人均符合以上診斷標準，且KPS評分≥70分，預期生存期≥3個月。

1.2 研究藥物 ①異甘草酸鎂注射液，由江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，規格5ml：0.25mg；②注射用還原型谷胱甘肽 。

1.3 分組設計 采用單中心、隨機對照研究方法，將入選患者分為單藥異甘草酸鎂組（A組）、單藥還原型谷胱甘肽組（B組）和聯合用藥組（異甘草酸鎂與還原型谷胱甘肽聯合應用，C組）。

1.4 給藥方法 單藥異甘草酸鎂組為：異甘草酸鎂注射液0.1 g加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1 次/日；單藥還原型谷胱甘肽組為：還原型谷胱甘肽注射液1.2g加入5%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，1次/日；聯合用藥組為：異甘草酸鎂注射液0.1g加入5%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，1次/日；還原型谷胱甘肽注射液1.2g加入5%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，1次/日。以上各組治療時間均為14天。

1.5 觀察指標及療效評價 觀察指標包括：①三組患者治療前后ALT、AST變化情況。②三組患者治療療效評價。療效評價標準：顯效：臨床癥狀消失，ALT、AST恢復正常。有效：臨床癥狀基本消失，ALT、AST下降＞50%以上。無效：治療前后ALT、AST 無變化或升高。

1.6 安全性評估 按照NCI CTC（第2版）標準對不良反應進行評估。

1.7 統計學分析 采用SPSS 11.0統計軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差進行統計描述，計數資料采用分布和百分比描述；計量資料采用兩兩比較的配對t檢驗，計數資料采用Χ2檢驗，P ＜0.05被認為所檢驗的差別具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共入組患者81例，其中單藥異甘草酸鎂組（A組）：26例；單藥還原性谷胱甘肽組（B組）：25例；聯合用藥組（C組）：30例。三組患者年齡、性別、身體一般狀況、腫瘤類型、治療前ALT、AST水平等方面無顯著差異（P＞0.05）。見附表1。

2.2 療效評價

2.2.1 轉氨酶水平下降情況 A、B、C三組組間比較，C組與A組、C組與B組間，ALT、AST下降水平有統計學差異，A組與B組間，ALT、AST下降水平無統計學差異，見附表2。

2.2.2 總有效率 治療結束后，A、B、C三組治療總有效率分別為76.92%（顯效8/26，有效12/26），68.00%（顯效4/25，有效13/25）和96.67%（顯效16/30，有效13/30），三組組間比較，C組與A組、C組與B組間，總有效率有統計學差異，A組與B組間，總有效率無統計學差異，見附表3。

2.3 不良反應 三組均未出現明顯的不良反應。

3 討論

目前，化學治療仍然是抗腫瘤治療的重要手段之一，隨著惡性腫瘤發病率的逐年升高[1]，化療藥物的臨床應用也越來越頻繁。作為化學治療的重要副作用，藥物性肝損害較以前更為常見，嚴重的肝損害在給患者帶來痛苦的同時，更影響到抗腫瘤治療的實施和成敗，因此，化療相關性藥物肝損害的治療，已成為腫瘤內科所面臨的重要臨床課題。

3.1 化療相關性肝損害的組織學類型 有學者對接受全身化療的惡性腫瘤患者進行肝臟病理學檢查，發現受損的肝實質存在不同的組織學改變，這些損害包括：脂肪變性、脂肪性肝炎以及肝竇損傷[2][3][4]。肝脂肪變性是化療性肝損害最常見的組織學類型，Van等指出，在接受過氟尿嘧啶治療的患者中，有30%～47%影像學存在肝脂肪變性[3]；Zeiss等觀察到部分患者接受氟尿嘧啶動脈灌注化療后，肝組織出現斑片狀脂肪性改變，且脂肪變性發生在藥物濃度較高的部分，其具體機制尚不明確。脂肪性肝炎是脂肪變性發展到較嚴重階段的表現，其病理特征除脂肪變性外，還包括小葉炎癥及肝細胞氣球樣變等情況[5]。Vauthey等[6]在研究中證實，全身化療中應用伊立替康可引發脂肪性肝炎，并標明這類肝損害是化療藥物通過線粒體β氧化來實現的。化療引起的肝竇損傷涉及從肝竇擴張到肝竇阻塞綜合征等一系列病理變化，多家研究機構證實，包括奧沙利鉑在內的多種化療藥物均與肝竇損傷有聯系。我國學者研究指出，接受過新輔助化療的患者，其非瘤肝組織中可發現小葉中央區肝竇嚴重擴張，紅細胞淤滯，竇周纖維化和靜脈閉塞纖維化等病理改變，同時非瘤肝組織中結締組織生長因子顯著升高[7]。

3.2 化療相關性肝損害的治療方法 由于化療藥物性肝損害缺乏特異性，因此治療的關鍵在于早發現、早停用致肝損害的化療藥物。此外，還包括: ①使用保肝退黃藥物。當血清轉氨酶、膽紅素或血漿白蛋白降低時，可給予護肝藥物，如甘草甜素類藥物、抗氧化劑、門冬氧酸鉀鎂等。②支持治療，包括臥床休息，高蛋白、高糖、低脂肪飲食，補充維生素等。③必要時行人工肝支持治療。

附表3 三組患者總有效率比較

3.3 保肝藥物在化療相關性肝損害中的使用 目前臨床上使用的保肝藥物種類較多，一般包括水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、硫普羅寧等，各類藥物的作用機制相同。

還原型谷胱甘肽是肝細胞膜保護劑，該藥物由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸組成，其所含的巰基（-SH）具有保護細胞膜、促進肝細胞代謝、解毒、排泄膽汁及清除氧自由基、增強抗氧化酶活性的功能，大大增加肝細胞膜的穩定性[8]。有研究表明，還原型谷胱甘肽進入肝組織后，因具有強大的抗氧化功能，可以最大限度地清除自由基，從而減輕氧化應激造成的肝臟組織學變化，進而降低藥物引起的肝細胞脂肪變性及脂肪性肝炎的發生率[9]。本臨床研究與國內相關研究結果類似，在單純使用2周還原型谷胱甘肽后，患者ALT水平從治療前的（122.22±21.69）下降至（76.46±15.34），AST水平從治療前的（138.21±25.61）下降至（76.46±15.34），提示單獨使用還原型谷胱甘肽后，可降低化療引起的藥物性肝損害患者的轉氨酶水平。

異甘草酸鎂是另一種臨床常用的保肝藥物，作為第四代甘草酸制劑，與前幾代產品相比，其具有更強的抗炎、保護肝細胞膜、解毒、抗生物氧化的改善肝功能的作用，是一類復合保肝藥物。體外研究表明，異甘草酸鎂對肝細胞的增殖具有明顯影響，在一定劑量范圍內對肝細胞具有明顯的促進增殖作用。動物實驗進一步證實，異甘草酸鎂可明顯降低ALT和AST的活性以及肝組織中MDA、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶、誘生型一氧化氮合酶的含量，升高肝組織中SOD和谷胱甘肽過氧化物酶的含量，從而減輕肝組織炎癥及纖維化比例，并減少小鼠肝臟壞死性病理改變。目前，國內已有眾多臨床研究證實異甘草酸鎂能夠有效防治腫瘤化療引起的藥物性肝損害，但多為小樣本單中心研究。本臨床研究也觀察到，異甘草酸鎂單藥對于治療化療引起的藥物性肝損害有效，治療前后轉氨酶水平有明顯下降，且差異有統計學意義。此外，與單獨使用還原型谷胱甘肽相比，單藥異甘草酸鎂對于轉氨酶水平下降的幅度上，二者間并無統計學差異，提示這兩種藥物的單獨使用，在治療化療引起的藥物性肝損傷患者轉氨酶下降水平方面，并無優劣之分。

大量研究表明，不同機制的保肝藥物聯合使用后能進一步降低轉氨酶水平，提高保肝治療的有效率。郭秀麗等研究指出，與單一使用還原型谷胱甘肽相比，異甘草酸鎂與還原型谷胱甘肽聯合應用，可使化療引起的藥物性肝損害患者ALT、AST 水平下降更明顯，且無明顯毒副作用發生，提示雙藥聯合使用具有更好的肝功能保護作用，更為有效地改善化療藥物引起的肝損傷。同時，該研究還指出，對于>60歲患者來說，聯合用藥可得到更大獲益。此外，異甘草酸鎂與還原型谷胱甘肽聯合使用，對于預防化療引起的藥物性肝損害同樣有效。張學苗等報道在第1周期化療后出現2級抗腫瘤藥物引起的肝損害患者，在進行第2周期化療的同時應用異甘草酸鎂注射液與還原型谷胱甘肽進行預防性保肝治療，結果顯示，預防性聯合使用保肝藥物的患者具有更好的肝功能指標。本項研究的結果與國內其他學者的研究結果基本相同，與單純使用某一種保肝藥物（異甘草酸鎂或還原型谷胱甘肽）相比，兩種藥物聯合應用2周時間，治療有效率達到了96.67%，ALT、AST水平下降更為明顯，均優于單一用藥組。

綜上所述，在治療化療藥物性肝損傷方面，異甘草酸鎂聯合還原型谷胱甘肽療效明顯，優于還原型谷胱甘肽或異甘草酸鎂的單獨使用，未觀察到明顯副作用，是治療化療藥物性肝損害的重要治療模式。