質(zhì)子泵抑制劑發(fā)生小腸細(xì)菌過(guò)生長(zhǎng)的臨床研究

楊　麗　周東曉　陳光耀　高　曉　馬英杰▲1.鄭州人民醫(yī)院消化科，河南鄭州　45000；2.鄭州消化疾病研究所，河南鄭州　45000；.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院研究生部，河南新鄉(xiāng)　4500

質(zhì)子泵抑制劑發(fā)生小腸細(xì)菌過(guò)生長(zhǎng)的臨床研究

楊麗1，2周東曉3陳光耀3高曉3馬英杰1，2▲
1.鄭州人民醫(yī)院消化科，河南鄭州450003；2.鄭州消化疾病研究所，河南鄭州450003；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院研究生部，河南新鄉(xiāng)453003

目的探討長(zhǎng)期口服質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）引發(fā)小腸細(xì)菌過(guò)生長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）的風(fēng)險(xiǎn)及干預(yù)措施。方法選取77例服用PPI為觀察組，41例健康志愿者作為對(duì)照組，采用前瞻性對(duì)照性研究，采用乳果糖氫呼氣試驗(yàn)（lactulose hydrogen breath test，LHBT）檢測(cè)SIBO。SIBO陽(yáng)性者給予停用PPI或不停用PPI加服左氧氟沙星口服（0.2 g，tid，1周），兩種干預(yù)均在4周時(shí)再次復(fù)查SIBO。結(jié)果研究開(kāi)始前和8周后PPI組和對(duì)照組SIBO陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），24周后PPI組SIBO陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。PPI組隨著用藥時(shí)間的延遲，SIBO發(fā)生率升高，0、8、24周間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。停藥和服用抗菌藥物SIBO轉(zhuǎn)陰率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 服用PPI可增加小腸細(xì)菌過(guò)生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)而升高，停藥或加用抗菌藥物可以使SIBO消失。

質(zhì)子泵抑制劑；乳果糖氫呼氣試驗(yàn)；小腸細(xì)菌過(guò)生長(zhǎng)；干預(yù)

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）因其強(qiáng)大的抑酸作用及低毒性的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于酸相關(guān)性疾病的臨床治療及預(yù)防非甾體抗炎藥相關(guān)的胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)防范，具有良好的效果。但是，隨著臨床應(yīng)用的日益廣泛以及對(duì)其藥物特性及安全性的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，其可能的潛在風(fēng)險(xiǎn)也受到了關(guān)注。該課題擬就長(zhǎng)期服用PPI是否會(huì)增加小腸細(xì)菌過(guò)增長(zhǎng)（small intestinal bacteria overgrowth，SIBO）的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行觀察研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

觀察組選取2013年6月～2015年6月在鄭州人民醫(yī)院消化科就診需常規(guī)劑量服用PPI的患者77例，男41例，女36例，年齡31～75歲，平均（42.9±10.1）歲，77例服用PPI療程均達(dá)8周以上，其中48例持續(xù)用藥24周以上；對(duì)照組為41例健康志愿者，男24例，女17例，年齡23～70歲，平均（37.5±11.9）歲，對(duì)照組患者不使用任何藥物。兩組的年齡、性別等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

觀察組和對(duì)照組在入選前8周內(nèi)均未使用過(guò)任何微生態(tài)制劑、抗生素及胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物；無(wú)胃腸道及腹部手術(shù)史。

1.2評(píng)估與干預(yù)

觀察對(duì)象開(kāi)始（0周）、8周、24周時(shí)檢測(cè)小腸細(xì)菌，SIBO陽(yáng)性者根據(jù)患者服藥要求和意愿分別給予停藥觀察4周、或不停用PPI加服左氧氟沙星口服（0.2 g，tid，1周），兩種干預(yù)措施均在4周時(shí)復(fù)查SIBO。

1.3SIBO檢測(cè)方法

應(yīng)用乳果糖氫呼氣試驗(yàn)（lactulose hydrogen breath test，LHBT）檢測(cè)小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)情況。氣體檢測(cè)設(shè)備為英國(guó)Bedfont公司生產(chǎn)的EC60 Gastrolyzer，氫氣濃度以ppm表示，檢測(cè)范圍0～500 ppm，靈敏度為1 ppm，精度±5%。連接儀器的為新型D型接口。底物為荷蘭蘇威制藥生產(chǎn)的乳果糖口服液（商品名：杜密克）。按照操作手冊(cè)的操作規(guī)程對(duì)患者進(jìn)行乳果糖氫氣呼氣試驗(yàn)（LHBT）。先測(cè)空腹氫氣濃度，然后口服乳果糖10 g（可加少許溫水送服），每15分鐘測(cè)試1次呼氣氫濃度，共2 h。基礎(chǔ)值超過(guò)20 ppm或試餐后呼氣氫濃度上升超過(guò)12 ppm為SIBO陽(yáng)性，如基礎(chǔ)值低于20 ppm或試餐后呼氣氫濃度上升低于12 ppm為SIBO陰性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1PPI與SIBO發(fā)生的相關(guān)性

開(kāi)始時(shí)和8周時(shí)PPI組和對(duì)照組的SIBO陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中48例繼續(xù)服PPI至24周者，有10例檢測(cè)出陽(yáng)性，24周累計(jì)陽(yáng)性率58.3%（28/48），其中23例SIBO陽(yáng)性納入干預(yù)研究。對(duì)照組8周時(shí)檢出1例陽(yáng)性，24周時(shí)檢測(cè)出1例，累計(jì)陽(yáng)性率17.1%（7/41），兩組24周累計(jì)陽(yáng)性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組有6例納入干預(yù)研究。PPI組隨著用藥時(shí)間延遲，SIBO發(fā)生率升高，0、8、24周間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　PPI與SIBO發(fā)生的相關(guān)性［%（n/n）］

2.2SIBO陽(yáng)性者的干預(yù)結(jié)果

共29例納入干預(yù)觀察，11例是完成PPI療程的觀察對(duì)象，均不給予抗菌藥物治療；18例為對(duì)照組的6例和PPI組的12例（繼續(xù)服用PPI）給予左氧氟沙星口服1周。4周復(fù)測(cè)LHBT。結(jié)果服用抗菌藥物和停藥PPI兩組SIBO轉(zhuǎn)陰率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示PPI引發(fā)者停用PPI大部分可自行恢復(fù)；服用抗菌藥物可使SIBO消失。見(jiàn)表2。

表2　SIBO陽(yáng)性者的干預(yù)結(jié)果

3　討論

健康人的胃、十二指腸、空腸細(xì)菌的種類及數(shù)量極少，主要為革蘭陽(yáng)性需氧菌，如鏈球菌、葡萄球菌和乳酸桿菌?；啬c末端由于腸液流量少，蠕動(dòng)減慢，細(xì)菌數(shù)逐漸增加，主要含乳酸桿菌、大腸埃希菌、類桿菌和梭狀芽胞桿菌等［1］。正常小腸腸道菌群，受到胃酸、膽酸、膽鹽、胃腸道的節(jié)律運(yùn)動(dòng)、黏膜分泌（消化酶、抗體免疫物質(zhì)）和更新脫落、黏液流動(dòng)、腸腔電位等調(diào)節(jié)，僅有極少量的革蘭陰性厭氧菌存在并維持著小腸生態(tài)的相對(duì)穩(wěn)定［2］。SIBO是一種腸道內(nèi)的細(xì)菌移位導(dǎo)致小腸內(nèi)厭氧菌群數(shù)量增多或者種類改變的狀態(tài)，表現(xiàn)為腹脹、腹瀉、營(yíng)養(yǎng)吸收不良以及小腸動(dòng)力異常等的臨床綜合征［3］。引起SIBO的病因較多，成人報(bào)道較多的病因有胃酸減少或胃酸缺乏性、小腸壅積、小腸動(dòng)力障礙、胰腺疾?。?-7］。

Husebye等［8］認(rèn)為升高小腸1個(gè)pH值相當(dāng)于小腸內(nèi)微生物計(jì)數(shù)增加了13.8%。PPI制劑強(qiáng)效抑酸導(dǎo)致的胃酸分泌低下可能引起潛在副作用也受到關(guān)注。目前對(duì)PPI引起SIBO的機(jī)率、發(fā)病的時(shí)間、危害、明確的機(jī)制等問(wèn)題，尚不十分清楚。Ratuapli等［9］對(duì)566例服用PPI的患者進(jìn)行了LHBT，發(fā)現(xiàn)服用PPI組的SIBO陽(yáng)性率與未服藥組的陽(yáng)性率無(wú)明顯差異，但是并未將PPI的使用時(shí)間納入。Lombardo等［10］發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用PPI制劑者SIBO患病率為50%。Lo WK等［11］最近對(duì)有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑的使用與SIBO關(guān)系進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果提示使用PPI的患者患SIBO的合并危險(xiǎn)度是未使用者的2.282倍。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為PPI的使用時(shí)間與SIBO陽(yáng)性率均存在正相關(guān)［12，13］。在PPI長(zhǎng)期應(yīng)用發(fā)生SIBO的機(jī)制中，推測(cè)PPI導(dǎo)致的胃酸分泌低下及對(duì)宿主防御能力的影響可能是主要原因。有研究表明，PPI在體外表現(xiàn)出對(duì)中性粒細(xì)胞功能的損害，降低其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附能力［14］。

本研究通過(guò)乳果糖氫呼氣試驗(yàn)，檢測(cè)服用PPI制劑患者的小腸細(xì)菌生長(zhǎng)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用PPI制劑8周SIBO累計(jì)陽(yáng)性率為37.5%，24周SIBO累計(jì)陽(yáng)性率為58.3%，而對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)SIBO陽(yáng)性率分別為12.2%、14.6%。說(shuō)明SIBO在PPI制劑服用人群中有較高的發(fā)生率，且隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生率有逐漸上升的趨勢(shì)。由于各種臨床癥狀的重疊，與PPI使用相關(guān)的SIBO常被忽視。文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)癥狀輕微的SIBO患者，限制碳水化合物的膳食，增加脂肪、礦物質(zhì)和維生素，相關(guān)癥狀可緩解。對(duì)于癥狀明顯者，推薦1～2周標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗菌藥物，如利福昔明、左氧氟沙星等，或在1個(gè)短療程的抗菌藥物之后，給予益生菌［15，16］。本研究發(fā)現(xiàn)不停用PPI應(yīng)用左氧氟沙星有較好效果。

［1］Erwin G Zoetendal，Jeroen Raes，Bartholomeus van den Bogert，et al.The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates［J］.ISME J，2012，6（7）：1415-1426.

［2］Delphine M Saulnier，Yehuda Ringel，Melvin B Heyman，et al.The intestinal microbiome，probiotics and prebiotics in neurogastroenterology［J］.Gut Microbes，2013，4（1）：17-27.

［3］Jan Bures，Jiri Cyrany，Darina Kohoutova，et al.Small intestinal bacterial overgrowth syndrome［J］.World J Gastroenterol，2010，16（24）：2978-2990.

［4］MariaCarmenCollado，MariaCernada，ChristineBaüerl，etal. Microbial ecology and host-microbiota interactions during early life stages［J］.Gut Microbes，2012，3（4）：352-365.

［5］Sachdev AH，Pimentel M.Gastrointestinal bacterial overgrowth：Pathogenesis and clinical significance［J］.Ther Adv Chronic Dis，2013，4（5）：223-231.

［6］Richard A Schatz，Qing Zhang，Nilesh Lodhia，et al.Predisposing factors for positive D-Xylose breath test for evaluation of small intestinal bacterial overgrowth：A retrospective study of 932 patients［J］.World J Gastroenterol， 2015，21（15）：4574-4582.

［7］Larry S Miller，Anil K Vegesna，Aiswerya Madanam Sampath，et al.Lleocecal valve dysfunction in small intestinal bacterial overgrowth：A pilot study［J］.World J Gastroenterol，2012，18（46）：6801-6808.

［8］Husebye E，Hellstr?m PM，Sundler F，et al.Influence of microbial species on small intestinal myoelectric activity and transit in germ-free rats［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2001，280（3）：368-380.

［9］Ratuapli SK，Ellington TG，O'Neill MT，et al.Proton pump inhibitor therapy use does not predispose to small intestinal bacterial overgrowth［J］.Am J Gastroenterol，2012，107 （5）：730-735.

［10］Lombardo L，F(xiàn)oti M，Ruggia O，et al.Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy［J］.Clin Gastroenterol Hepato，2010，8（6）：504-508.

［11］Lo WK，Chan WW.Proton pump inhibitor use and the risk of small intestinal bacterial overgrowth：A metaanalysis［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11（5）：483-490.

［12］宋明偉，姜葵.質(zhì)子泵抑制劑與小腸細(xì)菌過(guò)生長(zhǎng)關(guān)系的研究［J］.天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，20（6）：445-447，458.

［13］金玲肖，劉福，龍惠珍，等.應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)發(fā)生的可能性［J］.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2010，22（12）：1113-1114.

［14］Yoshida N，Yoshikawa T，Tanaka Y，et al.A new mechanism for anti-inflammatory actions of proton pump inhibitors-inhibitory effects on neutrophil-endothelial cell interactions［J］.AlimentPharmacolTher，2000，14（1）：74-81.

［15］Rosania R，Giorgio F，Principi M，et al.Effect of probiotic or prebiotic supplementation on antibiotic therapy in the small intestinal bacterial overgrowth：A comparative evaluation［J］.Curr Clin Pharmacol，2013，8（2）：169-172.

［16］Hamvas J.Proton pump inhibitor therapy and small bowel bacterial contamination［J］.Orv Hetil，2012，153（33）：1287-1293.

Assessment and intervention of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy

YANG Li1，2ZHOU Dongxiao3CHEN Guangyao3GAO Xiao3MA Yingjie1，2
1.Department of Gastroenterology，Zhengzhou People's Hospital，Zhengzhou 450003，China；2.Zhengzhou Institute of Digestive Disease，Zhengzhou450003，China；3.Graduate Division，Xinxiang Medical College，Xinxiang453003，China

Objective To investigate the prevalence of small intestinal bacterial overgrowth（SIBO）in patients with longterm treatment with proton pump inhibitors（PPI），and explore the intervention measures for SIBO.Methods 77 patients treatment of PPI were selected as observation group，41 healthy volunteers were selected as control group，all subjects were prospectively analysed by lactulose hydrogen breath test（LHBT）.SIBO positive persons were given stopping PPI or levofloxacin（0.2 g，tid，1 w）and not stoping PPI，and all subjects

SIBO review in 4 weeks.Results The SIBO positive rates had no statistically significant differences between two groups before and 8 weeks after the PPI treatment （P＞0.05）.After 24 weeks，the SIBO positive rate of the PPI group was significantly higher than that of the control group （P＜0.05）.The SIBO positive rate of PPI treatment group was increased with the extension of treatment time.There was significant difference at pre-treatment，8 weeks post-treatment and 24 weeks post-treatment in PPI treatment group （P＜0.05）.The SIBO negative conversion had no significantly differences between the PPI stopping group and antibiotics treatment group（P＞0.05）.Conclusion Taking PPI can increase the risk of small intestinal bacterial overgrowth，and this risk increases with the time of drug administration，SIBO can be turned negative by using antibiotic or stop taking PPI. ［Key words］Proton pump inhibitors；Lactulose hydrogen breath test；Small intestinal bacteria overgrowth；Intervention

R378

B

1673-9701（2016）14-0097-03

河南省鄭州市科技項(xiàng)目（CZSYJJ13015）