羥考酮注射液用于剖宮產術后硬膜外鎮痛的臨床研究

陸燕豐　吳萬軍　惲惠方江蘇省常州市第二人民醫院麻醉科，江蘇常州　213100

羥考酮注射液用于剖宮產術后硬膜外鎮痛的臨床研究

陸燕豐吳萬軍惲惠方▲
江蘇省常州市第二人民醫院麻醉科，江蘇常州213100

目的觀察羥考酮注射液用于剖宮產術后硬膜外鎮痛的安全性及有效性。 方法選擇我院2015年2～5月擇期行剖宮產術的產婦60例，ASAⅠ～Ⅱ級，常規L2～3間隙連續硬膜外麻醉，術后硬膜外鎮痛，隨機分為兩組：M組，關腹時經硬膜外導管注入負荷量0.04%嗎啡5 mL，術后患者自控鎮痛（PCEA）配方為嗎啡4 mg+0.75%鹽酸羅哌卡因20 mL/100 mL；Q組手術結束前關腹時經硬膜外導管注入負荷量0.04%羥考酮5 mL，PCEA配方為羥考酮4 mg+0.75%鹽酸羅哌卡因20 mL/100 mL，兩組均于手術結束時接電子鎮痛泵PCEA。兩組電子鎮痛泵參數設置為：背景劑量：2 mL/h，追加劑量2 mL/次，鎖定時間20 min，鎮痛持續48 h。分別測定術后6 h、24 h、48 h兩組切口痛、宮縮痛、Ramsay評分，記錄術后阿片類藥物不良反應。結果Q組術后6 h宮縮痛評分（1.1±0.2）分明顯低于M組（1.8±0.4）分（P＜0.05）；Q組術后24 h宮縮痛評分（1.3±0.2）分明顯低于M組（2.0±0.4）分（P＜0.05）；Q組術后48 h宮縮痛評分為（0.9±0.2）分明顯低于M組（1.5±0.3）分（P＜0.05）。Q組術后48 h內瘙癢、惡心、嘔吐發生率均明顯低于M組（P＜0.05）。 結論羥考酮用于剖宮產硬膜外術后鎮痛安全有效、不良反應發生率較嗎啡低。

嗎啡；羥考酮；剖宮產術；硬膜外鎮痛

［Abstract］Objective To investigate the ana1gesic safety and effect assessment of epidura1 oxycodone used for post-cesarean ana1gesia.Methods From February to May 2015，sixty women（ASA I-Ⅱ）schedu1ed for e1ective cesarean de1ivery with epidura1 anesthesia were randomLy divided into two groups.A does of 2 mg epidura1 morpine or oxycodone was separate1y used in group M or group Q at the time of suturing peritoneum，then at the end of the surgery a PCEA was used.The PCEA so1ution contain 0.15%ropivacaine 100 mL p1us 4 mg oxycodone or 4mg morpine（group Q or group M）.The epidura1 PCA device was set up to de1iver a 2 mL bo1us with a 20-min 1ockout interva1 and background infusion at 2 mL h-1.The VAS scores of incision pain，uterine contraction pain scores and Ramsay sedation scores，side efficts such as nausea，vomiting and pruritus at 6 h，24 h and 48 h were recorded.Results Within 6 h，24 h，48 h the uterine contraction pain scores in group Q were（1.1±0.2）、（1.3±0.2）（0.9±0.2）1ess than that in group M（1.8±0.4）、（2.0± 0.4）（1.5±0.3）（P＜0.05）.Side effects such as nausea，vomiting and pruritus in group Q were 1ess than that in group M （P＜0.05）.Conclusion Epidura1 oxycodone for post-cesarean ana1gesia was as effective and safe as morpine，with fewer side-effects.

［Key words］Oxycodone；Morphine；Ceasarean de1ivery；Epidura1 ana1gesia

椎管內使用嗎啡可以為剖宮產術后提供高效、持久的鎮痛，但可能導致術后惡心、嘔吐及皮膚瘙癢等阿片相關不良反應。羥考酮是目前臨床上唯一可使用的μ、κ雙受體激動阿片類鎮痛劑，靜注鎮痛效能與嗎啡相當，但阿片類藥物不良反應較輕［1］。椎管內應用羥考酮注射液，是否有相似作用，相關文獻報道較少，我們將羥考酮用于剖宮產術后硬膜外鎮痛，評價羥考酮用于硬膜外鎮痛的安全性、有效性，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

本研究經醫院倫理委員會批準，并簽署患者知情同意書。選擇我院2015年2～5月擇期行剖宮產術的產婦60例，ASAⅠ～Ⅱ級，初產且妊娠≥37周，術后根據隨機數字表，隨機分為嗎啡自控鎮痛組（M組，n=30）和羥考酮自控鎮痛組（Q組，n=30）。兩組產婦的身高、體重、年齡、孕周等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2排除標準

對研究所涉及的藥物過敏、長期使用阿片類藥物或同時接受阿片類藥物治療者，存在硬膜外麻醉禁忌者，術前即存在皮膚瘙癢者，不能區分切口痛與宮縮痛者等。

1.3方法

產婦術前常規禁食8 h，禁飲4 h。入室后連接多功能監測儀監測EKG、SpO2和NIBP。開放靜脈通路，輸注樂加。所有產婦均行連續硬膜外麻醉，選擇L2/3硬膜外間隙穿刺，成功后向頭端置入硬膜外導管4 cm左右，妥善固定后改平臥位，予2%的利多卡因3 mL作試驗劑量，5 min后測試麻醉平面，排除蛛網膜下腔阻滯和導管置入血管內后，予0.75%鹽酸羅哌卡因（阿斯利康，規格10 mL：75 mg，國藥準字H20140764）硬膜外阻滯，控制平面到達T6左右后可開始手術。若出現低血壓（NIBP≤90/60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），可使用麻黃素6 mg靜脈注射提升血壓，若出現心動過緩（HR≤60）可使用阿托品0.5 mg靜脈注射提升心率。術后給予鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg（齊魯制藥有限公司，規格4 mL：8 mg，國藥準字H10970064）靜脈注射，防止術后惡心、嘔吐。手術結束前關腹時經硬膜外導管注入負荷量，手術結束時連接一次性鎮痛泵（Smith，美國）。M組，負荷量為0.04%鹽酸嗎啡（東北制藥沈陽第一制藥有限公司，規格1 mL：10 mg，國藥準字H21022436）5 mL，PCEA配方：嗎啡4 mg+0.75%鹽酸羅哌卡因20 mL/100 mL；Q組，負荷量為0.04%鹽酸羥考酮（萌蒂制藥有限公司，規格1 mL：10 mg，國藥準字J20130142）5mL，PCEA配方：鹽酸羥考酮4 mg+0.75%鹽酸羅哌卡因20 mL/100 mL。電子鎮痛泵參數設置為：背景劑量：2 mL/h，追加劑量2 mL/次，鎖定時間20 min，鎮痛持續48 h。

1.4評價指標

記錄產婦的一般情況（年齡、身高、體重、孕周），觀察術后6 h、24 h和48 h切口疼痛、宮縮疼痛程度和Ramsay評分。鎮痛效果采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）（0分為無痛，10分為劇痛）、宮縮痛評分（0分：無痛；1分：輕微痛；2分：宮縮痛明顯但能忍受；3分：宮縮痛難以忍受）。定義：宮縮痛為來源于腹腔內的間斷的、定位不清的鈍痛，與子宮收縮有關；而切口痛為持續的、位于切口及周圍組織表面的燒灼樣銳痛［2］。Ramsay評分（1分：清醒、焦慮、煩躁；2分：清醒、安靜合作；3分：嗜睡，對指令反應敏捷；4分：淺睡眠狀態，可迅速喚醒；5分：入睡，對呼叫反應遲鈍；6分：深睡，呼喚不醒）。記錄術后48 h內PCA總次數、阿片類藥物不良反應（惡心、嘔吐、頭昏、瘙癢、呼吸抑制等）及神經系統并發癥（下肢無力、麻木、感覺異常等）。

1.5統計學方法

采用SPSS16.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析或獨立樣本t檢驗，采用LSD法進行兩兩比較；計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般情況比較

入選的60例患者均完成觀察。兩組產婦的年齡、身高、體重、孕周時間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。術后48 h兩組PCA總次數M組（1.3± 0.5）次，Q組（1.5±0.6）次，兩組比較差異無統計學意義（t=-1.403，P＞0.05）；兩組患者術后均未觀察到明顯呼吸抑制及神經系統并發癥。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

組別　n　年齡（歲）　體重（kg）　身高（cm）　孕周（周）M組Q組30 30 27.8±7.2 27.4±7.8 71.3±6.1 70.9±6.5 162.6±3.4 163.5±3.8 38.6±0.8 38.8±1.0

2.2兩組患者切口痛VAS、宮縮痛評分和Ramsay評分比較

術后6 h，M和Q組的宮縮痛評分比較，t=8.573，P＜0.01，說明Q組的宮縮痛評分明顯低于M組；術后24 h，M和Q組的宮縮痛評分比較，t=8.573，P＜0.01，說明Q組的宮縮痛評分明顯低于M組；術后48 h，M和Q組的宮縮痛評分比較，t=9.115，P＜0.001，說明Q組的宮縮痛評分明顯低于M組。兩組間術后6 h、24 h、48 h的切口痛評分和Ramsay評分差異無統計學意義（P＞0.05）。M組的三個時間點上的切口痛評分、宮縮痛評分存在統計學差異，M組的三個時間點上的Ramsay評分無統計學差異。Q組的三個時間點上的切口痛評分、宮縮痛評分、Ramsay評分均存在統計學差異，見表2。

表2　兩組患者切口痛VAS、宮縮痛評分和Ramsay評分比較（±s，分）

表2　兩組患者切口痛VAS、宮縮痛評分和Ramsay評分比較（±s，分）

注：與M組6 h比較，aP＜0.05；與24 h比較，*P＜0.05；與48 h比較，ΔP＜0.05

組別　n　F值P值術后6 h　24 h　48 h切口痛評分M Q t 值30 30 42.353 34.667 ＜0.01 ＜0.01 P值宮縮痛評分1.7±0.3 1.6±0.4 1.095 0.278 2.1±0.3*2.2±0.5*-0.939 0.351 1.3±0.4*Δ1.4±0.2*Δ-1.225 0.226 M Q t 值30 30 13.902 30.000 0.024 ＜0.01 P值Ramsay評分1.8±0.4 1.1±0.2a8.573 ＜0.01 2.0±0.4*1.3±0.2a*8.573 ＜0.01 1.5±0.3*Δ0.9±0.2a*Δ9.115 ＜0.012.093 3.684 0.129 0.029 M Q t 值30 30 P值2.1±0.3 2.0±0.4 1.095 0.278 2.2±0.3 2.1±0.5 0.939 0.351 2.3±0.5 2.3±0.4*0.000 1.000

2.3兩組患者術后不良反應比較

兩組間術后惡心的發生率比較，差異有統計學意義（χ2=6.667，P＜0.05）；兩組間術后嘔吐的發生率比較，差異有統計學意義（χ2=4.043，P＜0.05）；兩組間術后皮膚瘙癢的發生率比較，差異有統計學意義（χ2=7.680，P＜0.05）。見表3。

表3　兩組患者術后不良反應比較［n（%）］

3　討論

剖宮產術后疼痛與其他術后疼痛有所不同，患者除切口疼痛外，宮縮疼痛也是其術后疼痛的重要來源。宮縮痛為內在的，間斷陣發性絞痛，為由子宮收縮造成的內臟痛覺［2］。臨床上剖宮產術后常規使用縮宮素以促進子宮復舊和減少產后出血，子宮收縮致局部組織缺血，產生如緩激肽、白三烯、P物質、組胺等致痛物質，這些物質刺激傷害感受器，沖動由交感神經的感覺神經纖維傳入，從子宮和下腹部的神經叢進入腰交感神經鏈，并進入胸10、11、12和腰1節段［3］，再進入脊髓背角，引起疼痛。通過阻滯上述子宮收縮痛的傳導路徑可以阻斷痛覺的傳入［3］。椎管內使用嗎啡可以為剖宮產提供高效、持久的術后鎮痛，所以臨床上常常在剖宮產術后硬膜外注入嗎啡來鎮痛。硬膜外腔注入嗎啡后，主要通過兩方面發揮作用，一方面嗎啡透過硬脊膜作用于脊髓后角的阿片受體；另一方面，嗎啡被硬膜外靜脈叢吸收，經血液循環作用于中樞神經系統的阿片受體。兩者均通過腦和脊髓阻斷神經遞質—腦啡肽與阿片受體的痛覺脈沖的正常傳導過程而鎮痛［4］，但嗎啡缺點是抑制宮縮疼痛不足，需要輔助使用非甾體類抗炎藥來彌補［5］。

羥考酮是阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，雖然羥考酮的鎮痛效能與嗎啡相當［1］，但其有獨特的μ和κ受體雙受體激動作用。κ受體激動劑對內臟化學刺激引起的疼痛有抑制作用，κ受體興奮可產生鎮痛作用和減輕內臟痛［6］，所以羥考酮對內臟痛有很好的緩解作用［7］。因此羥考酮對內臟痛的緩解可能更有優勢。國內多項研究表明口服或靜脈注射羥考酮能夠有效緩解宮縮痛［8，9］，但硬膜外使用羥考酮用于術后鎮痛的相關研究報道不多，M.Kokki等［10］研究顯示：硬膜外使用羥考酮后能快速進入腦脊液中，腦脊液中濃度遠高于血漿濃度，鎮痛效能要強于靜脈使用，與硬膜外嗎啡相比同樣安全有效，不良反應發生率較低。由于嗎啡椎管內鎮痛存在封頂效應，即在一定劑量范圍內嗎啡的鎮痛效果隨著劑量的增加而提高，超過此劑量范圍，增加劑量鎮痛效果不再提高，反而不良反應大幅提高［11］，所以本研究中按照本院以往的臨床經驗，采用硬膜外負荷量嗎啡2 mg，繼以每天硬膜外持續泵入2 mg進行術后鎮痛，研究組則采用同劑量羥考酮行硬膜外鎮痛。本研究中研究組Ramsay評分、切口痛VAS無統計學差異，而宮縮痛評分明顯低于嗎啡組，表明硬膜外使用羥考酮對宮縮痛鎮痛效能強與嗎啡。兩組均未觀察到觀察到明顯呼吸抑制及神經系統并發癥，表明與嗎啡相比，硬膜外使用羥考酮同樣安全、有效。

腦內μ受體主要分布在與痛覺和呼吸及惡心、嘔吐相關的區域，如三叉神經核、楔狀核、丘腦、中腦導水管周圍灰質、籃斑以及孤束核、疑核［1］。瘙癢中心學說認為，阿片類藥物進入腦脊液中到達三叉神經脊束核，作用于其中的阿片受體導致瘙癢，而這一過程是由μ受體介導的［12］。阿片類藥物進入腦脊液中，到達上述區域，主要通過激動μ受體，導致惡心、嘔吐、瘙癢及呼吸抑制，所以阿片類藥物所致不良反應主要與中樞μ受體激動相關。嗎啡為μ受體激動劑，對μ受體有很高的親和力，而鎮痛作用主要通過激動μ受體實現，其主要不良反應表現為呼吸抑制、惡心、嘔吐及瘙癢等。有報道，硬膜外嗎啡鎮痛發生惡心、嘔吐的概率可達50%以上，瘙癢的發生率大約60%［12］。皮膚瘙癢是椎管內嗎啡鎮痛最常見的并發癥。由于雌激素與阿片受體相互作用［13］，產婦瘙癢的發生率也較其他人群增高［14］。椎管內注射嗎啡導致急性瘙癢往往持續時間較長，使用抗組胺藥等治療效果不佳，使用μ受體拮抗劑逆轉，又影響嗎啡的鎮痛效果，在一定程度上影響產婦術后康復的質量。國外研究表明，使用羥考酮硬膜外鎮痛，相比嗎啡硬膜外鎮痛，阿片類相關不良反應低［10，15］。在本研究中羥考酮組阿片類藥物引起的惡心、嘔吐、瘙癢發生率等不良反應發生率要低于嗎啡組，特別是瘙癢的發生率要比嗎啡組低得多。我們推測是由于羥考酮的鎮痛機制與嗎啡并不完全相同，羥考酮鎮痛可能主要通過κ受體介導［16］，而其對μ受體的親和力又低，只有嗎啡的1/5～1/10［15］，所以阿片類相關不良反應低。由于本研究樣本量小，此結論還有待進一步研究。

綜上所述，羥考酮PECA用于剖宮產術后鎮痛，鎮痛效果好，安全有效，不良反應發生率低，值得在臨床上推廣使用。

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Clinic investigation of epidural oxycodone for post-cesarean analgesia

LU YanfengWU WanjunYUN Huifang
Department of Anesthesio1ogy，Changzhou NO.2 Peop1e's Hospita1 in Jiangsu Province，Changzhou213100，China

R614

B

1673-9701（2016）16-0110-04

2016-04-27）