迷走神經刺激聯合咪達唑侖對癲癇持續狀態患兒的療效研究

鄒國濤，張　偉，謝靈秉，劉敬倉，王英娟

(1.重慶醫科大學附屬永川醫院兒科　402160；2.重慶醫科大學附屬永川醫院急診科　402160；3.福建省順昌醫院兒科，福建南平 353200)

?

·經驗交流·

迷走神經刺激聯合咪達唑侖對癲癇持續狀態患兒的療效研究

鄒國濤1，張偉1，謝靈秉3，劉敬倉3，王英娟2△

(1.重慶醫科大學附屬永川醫院兒科402160；2.重慶醫科大學附屬永川醫院急診科402160；3.福建省順昌醫院兒科，福建南平 353200)

目的探討迷走神經刺激聯合咪達唑侖對癲癇持續狀態患兒的療效及可能機制。方法將85例癲癇持續狀態患兒分為觀察組43例和對照組42例；對照組予咪達唑侖注射液，觀察組在對照組基礎上予迷走神經刺激。比較兩組癲癇持續時間和發作頻次及嚴重程度評分量表(STESS)評分；檢測血清25羥維生素D[25(OH)D]、25(OH)D3和腦源性神經生長因子(BDNF)水平。結果治療后，觀察組癲癇持續狀態持續時間、發作頻次、STESS評分及BDNF均明顯少于對照組，25(OH)D和25(OH)D3 均明顯高于對照組(P<0.01)。觀察組緩解率為78.57%，明顯高于對照組(P<0.05)。結論迷走神經刺激聯合咪達唑侖上調血清維生素D及下調BDNF水平可能在癲癇持續狀態患兒的療效中發揮作用。

迷走神經刺激；癲癇持續狀態；咪達唑侖；維生素D；腦源性神經生長因子

癲癇持續狀態屬兒童神經系統常見危重癥，部分患兒經序貫或聯合抗癲癇藥物治療后成為難治性癲癇持續狀態[1]。臨床對藥物難治性癲癇常用癲癇病灶切除術法，但部分患兒術后效果欠佳[2]。迷走神經刺激術對不能行手術切除或術后復發的難治性癲癇持續狀態患兒有良好效果[3-4]。癲癇持續狀態患兒存在營養缺乏和神經系統細胞因子表達紊亂，如維生素D水平降低和腦源性神經生長因子(BDNF)水平異常升高[5-6]。因此，本研究對癲癇持續狀態患兒予迷走神經刺激和咪達唑侖治療，并分析其對患兒血清維生素D和BDNF的影響，以期為臨床提供可借鑒依據。

1　資料與方法

1.1一般資料本研究收集福建省順昌醫院 2013年8月至2014年12月收治的癲癇持續狀態患兒；診斷標準：參照文獻[7]制訂標準；腦異常電活動持續時間大于或等于30 min ，引起意識障礙、精神行為或認知功能異常，和(或)多種形式驚厥發作。納入標準：(1)符合癲癇持續狀態診斷患兒；(2)年齡3～12歲；(3)近期未采取激素和免疫抑制劑等相關治療的患兒；(4)所有患兒家屬知情，且簽署同意協議者。排除標準：(1)合并感染、代謝、中毒等急非癲癇性腦病患兒；(2)伴有肝、腎等重要臟器功能不全患兒；(3)精神病患兒；(4)有急性重型腦外傷史患兒；(5)療程期間配合性差患兒。

依據上述標準納入的患兒共88例，采用隨機數字表分為觀察組和對照組，每組均44例；療程期間對照組脫落1例(未能堅持復診)，實際完成43例；觀察組脫落2例(未能堅持治療)，最后完成42例；其中觀察組28例，男14例，女14例；年齡3.5～11歲，平均(7.25±1.07)歲；病程5～17個月，平均(10.77±2.15)個月；驚厥持續時間30 min至2.5 h，平均(1.55±0.22)h；發作類型[8]：復雜部分性發作6例，簡單部分性發作4例，全面性發作32例。對照組男28例，女15例；年齡3～12歲，平均(7.51 ±1.15)歲；病程6～19個月，平均(11.13±2.39)個月；驚厥持續時間30 min至3 h，平均(1.60±0.25)h；發作類型：復雜部分性發作6例，簡單部分性發作3，全面性發作34例。兩組患者之間在性別、年齡、病程、發作時間及發作類型基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法對照組給予咪達唑侖注射液(蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20031037)治療，先緩慢靜脈推注1次咪達唑侖0.15～0.20 mg/kg，再持續靜脈泵入咪達唑侖，速度1 μg·kg-1·min-1；依據癲癇發作控制情況：若未能控制發作，以每15分鐘增加1 μg·kg-1·min-1遞增，最大量不超過25 μg·kg-1·min-1；癲癇被控制后，參照增加速度遞減劑量，繼續持續泵入約24 h，至停藥。觀察組在對照組用藥基礎上給予迷走神經刺激治療；具體方法：患者取仰臥位，進行全身麻醉，頭偏右側，顯露左側迷走神經干，將固定電極和刺激電極纏于左側迷走神經干，導線固定于深筋膜，連接脈沖發生器，系統檢測正常后植入刺激器，縫合切口；所有患者在術后2周內行迷走神經電刺激，刺激參數設置以常規設置和患兒適宜為準。43例患兒接受迷走神經刺激4～6個月。

1.2.2觀察指標(1)觀察治療前后兩組癲癇持續狀態的持續時間和每月的發作頻次。(2)兩組疾病嚴重程度評價參照癲癇持續狀態嚴重程度評分量表(STESS)[9]制訂標準；評價指標包括發作類型、既往發作史以及治療前的意識損害程度；①發作類型：單純部分性發作、復雜部分性發作、肌陣攣發作、失神發作為0分，全面性痙攣為1分，非痙攣癲癇持續狀態為2分；②既往發作史：有為0分，不知道或無為1分；③意識：清醒，意識模糊或嗜睡為0分，昏迷或昏睡為1分。總分為6分，得分越低，提示嚴重程度向好；STESS 0～2分定為嚴重程度良好，死亡風險低。(3)兩組血清25羥維生素D[25(OH)D]和25(OH)D3水平測定，常規抽取所有患者外周血，離心獲取血清，采用ELISA法于治療前后檢測，試劑盒由上海信帆生物科技有限公司提供。(4)兩組血清BDNF水平檢測分別采用Western blot法和ELISA法于治療前后測定，試劑盒由碧云天生物技術公司提供。

1.2.3療效評價標準參照分級評價標準[10]。基本控制：發作頻率減少80%以上，發作嚴重程度改善；顯效：發作頻率減少50%～79%，發作嚴重程度改善；有效：發作頻率減少小于50%，發作的嚴重程度有所改善；無效：發作頻率和嚴重程度均未改善，甚或惡化。總緩解率=基本痊愈率+顯效率。

2　結　果

2.1兩組癲癇持續狀態的持續時間、發作頻次及STESS評分比較治療后，兩組患者的癲癇持續狀態的持續時間、發作頻次及STESS評分均顯著減少(P<0.01)；治療后，觀察組患者的癲癇持續狀態的持續時間、發作頻次及STESS評分均明顯少于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1　兩組癲癇持續狀態的持續時間、發作頻次和STESS評分比較

a：P<0.01，與同組治療前比較；b：P<0.01，與對照組治療后比較。

2.2兩組臨床總緩解率比較觀察組總緩解率為78.57%，對照組為55.81%，觀察組明顯高于對照組，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.004，P<0.05)，見表2。

表2　兩組臨床療效比較

*：P<0.05，與對照組比較。

表3　兩組血清25(OH)D和25(OH)D3水平比較

a：P<0.01，與同組治療前比較；b：P<0.01，與對照組治療后比較。

2.3兩組血清25(OH)D和25(OH)D3 水平比較與治療前比較，對照組患者血清25(OH)D 和25(OH)D3 水平升高不明顯，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后血清25(OH)D和25(OH)D3 水平比治療前和對照組治療后均明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表3。

2.4兩組治療前后血清BDNF水平比較治療后，兩組患者血清BDNF水平比治療前均明顯降低(P<0.01)；治療后，觀察組患者血清中BDNF水平均顯著低于于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表4。

表4　兩組治療前后血清BDNF水平比較±s)

a：P<0.01，與同組治療前比較；b：P<0.01，與對照組治療后比較。

3　討　論

癲癇持續狀態所致的持續和反復驚厥發作，與鈉鈣等陽離子進入細胞內、興奮性谷氨酸和神經毒性產物大量增加密切相關[11]；咪達唑侖為可溶于水的1,4苯二氮卓類藥物，可快速透過血腦屏障并結合苯二氮卓受體，促進氯離子內流而使細胞膜過度去極化，發揮神經抑制效果，也能夠消除發作間期大腦皮層等腦區的癇樣放電，對多種腦損傷起到保護作用。迷走神經刺激是難治性癲癇的神經調控療法，可整合腦內多種神經遞質、腦電活動的調節及促使腦內癲癇部位產生極化，對患兒的認識功能和生活質量有較大改善作用，具有并發癥很少、對兒童神經發育影響較小等優點[12]；因此，兩者聯合應用對癲癇持續狀態可發揮協同效應。

本研究顯示：單純采取咪達唑侖干預，患兒的各項指標改善較小，癲癇持續狀態的總緩解率較低；與單純咪達唑侖比較，迷走神經刺激聯合咪達唑侖在減少患兒的癲癇持續時間、發作頻次及STESS評分方面均效果更佳。治療后統計發現，迷走神經刺激聯合咪達唑侖對患者的總緩解率明顯高于單純咪達唑侖干預。本研究根據癲癇持續狀態患兒的具體情況采取常用參數為主，一定范圍內由于不同患兒對不同組合參數反應各異，故進一步研究可依據癲癇持續狀態患兒的具體情況設置最佳參數，以獲得最大療效及降低不良反應[13]。

維生素D作為神經類固醇，通過GABA-A受體整合神經調質和受體的功能減少腦內鈣離子的濃度，抑制神經元過度興奮及癲癇發作[5]。此外，維生素D作為人體重要營養指標，已被證實在癲癇持續狀態患兒體內明顯減少[14]；本研究提示迷走神經刺激聯合咪達唑侖較單純咪達唑侖可進一步提高患兒血清25(OH)D 和25(OH)D3 水平。研究表明，BDNF在癲癇持續狀態患者腦內表達上調[15]，抑制BDNF基因表達可減少抽搐產生[16]。本組結果表明，迷走神經刺激聯合咪達唑侖較單純咪達唑侖可顯著降低患兒血清BDNF水平。

綜上所述，迷走神經刺激聯合咪達唑侖療法較單純咪達唑侖可更好提高癲癇持續狀態患兒療效，上調血清維生素水平及抑制BDNF是可能機制之一。

[1]Beleza P.Refractory epilepsy:a clinically oriented review[J].Eur Neurol,2009,62(2):65-71.

[2]劉強強，徐紀文．迷走神經刺激術治療藥物難治性癲癇的價值[J]．中華神經醫學雜志，2011，10(9)：970-972．

[3]Hoppe C,Helmstaedter C,Elger CE.Vagus nerve stimulation for epilepsy treatment in children[J].Epilepsia,2015,56(2):323-324.

[4]顧晶晶，欒國明，潘軍紅．迷走神經刺激對難治性癲癇患兒生活質量的影響及其相關因素分析[J]．山東醫藥，2014，54(48)：32-33．

[5]Sonmez FM,Donmez A,Namuslu M,et al.Vitamin D deficiency in children with newly diagnosed idiopathic epilepsy[J].J Child Neurol,2015,30(11):1428-1432.

[6]Gkampeta A,Fidani L,Clarimón J,et al.Association of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and elongator protein complex 4(ELP4) polymorphisms with benign epilepsy with centrotemporal spikes in a Greek population[J].Epilepsy Res,2014,108(10):1734-1739.

[7]中華中醫藥學.中醫內科常見病診療指南(西醫疾病部分)[S].北京:中國中醫藥出版社,2008:271-274.

[8]Gastaut H.Classification of status epilepticus[J].Adv Neurol,1983,34:15-35.

[9]Rossetti AO,Logroscino G,Milligan TA,et al.Status epilepticus severity score (STESS):a tool to orient early treatment strategy[J].J Neurol,2008,255(10):1561-1566.

[10]Mchugh JC,Singh HW,Phillips J,et al.Outcome measurement after vagal nerve stimulation therapy:proposal of a new classification[J].Epilepsia,2007,48(2):375-378.

[11]Sakurai M,Kurokawa H,Shimada A,et al.Excitatory amino acid transporter 2 downregulation correlates with thalamic neuronal death following kainic acid-induced status epilepticus in rat[J].Neuropathology,2015,35(1):1-9.

[12]Sierra-Marcos A,Maestro I,Rodríguez-Osorio X,et al.Successful outcome of episodes of status epilepticus after vagus nerve stimulation:a multicenter study[J].Eur J Neurol,2012,19(9):1219-1223.

[13]Labiner DM,Ahern GL.Vagus nerve stimulation therapy in depression and epilepsy:therapeutic parameter settings[J].Acta Neurol Scand,2007,115(1):23-33.

[14]Nagarjunakonda S,Amalakanti S,Uppala V,et al.Vitamin D in epilepsy:vitamin D levels in epilepsy patients,patients on antiepileptic drug polytherapy and drug-resistant epilepsy sufferers[J].Eur J Clin Nutr,2016,70(1):140-142.

[15]Paradiso B,Zucchini S,Su T,et al.Localized overexpression of FGF-2 and BDNF in hippocampus reduces mossy fiber sprouting and spontaneous seizures up to 4 weeks after pilocarpine-induced status epilepticus[J].Epilepsia,2011,52(3):572-578.

[16]Ho TY,Tang NY,Hsiang CY,et al.Uncaria rhynchophylla and rhynchophylline improved kainic acid-induced epileptic seizures via IL-1β and brain-derived neurotrophic factor[J].Phytomedicine,2014,21(6):893-900.

鄒國濤(1980-)，本科，主治醫師，主要從事小兒神經系統疾病方面的研究。△

，E-mail:zouguotao030@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.036

R749.94

B

1671-8348(2016)13-1831-03

2015-11-26

2016-02-16)