以芳香烴受體為藥物靶點的腫瘤治療研究

劉　穎，張洪英，唐　濤，劉飛飛，吳　謂，羅　瑛，張繼虹（.昆明理工大學醫學院衰老與腫瘤分子遺傳學實驗室，云南昆明　650500；.壽光市人民醫院羊口分院，山東壽光　674）

以芳香烴受體為藥物靶點的腫瘤治療研究

劉穎1，張洪英2，唐濤1，劉飛飛1，吳謂1，羅瑛1，張繼虹1
（1.昆明理工大學醫學院衰老與腫瘤分子遺傳學實驗室，云南昆明650500；2.壽光市人民醫院羊口分院，山東壽光262714）

網絡出版時間：2016-4-26 11：06網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160426.1106.008.html

芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是一種配體依賴性轉錄因子，可調控如2，3，7，8-四氯代苯并二惡英（2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxins，TCDDs）等外源性配體化合物的毒性作用。通過參與細胞增殖與凋亡、免疫代謝等過程，AhR影響腫瘤的生長、存活、遷移和侵襲。AhR對腫瘤的調控具有雙重作用，在多環芳烴、鹵代芳烴等配體作用下，AhR可促進腫瘤生成；但苯并噻唑、氨基黃酮等化合物激活AhR后，可發揮抑癌功能，有望成為治療腫瘤的藥物靶點。該文主要討論AhR在腫瘤中的作用、以AhR為靶點的藥物作用機制以及目前AhR靶向藥物的研究現狀。

芳香烴受體；腫瘤；配體；靶向藥物；作用機制；研究現狀

芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是堿性螺旋-環-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）

超家族的亞家族

很多化合物與AhR緊密結合后，以配體依賴的方式改變其活性，AhR被高度激活時，容易產生毒性物質，影響腫瘤細胞的生長和分化。根據AhR對二惡英反應元件（dioxin response element，DRE）依賴和非依賴的轉錄活性，將AhR配體分為完全激動劑、選擇性調節因子（selective AhR modulators，SahRMs）和純粹拮抗劑三類［6］。鹵代芳烴（halogenated aromatic hydrocarbons，HAHs）（如TCDDs、二苯并呋喃和多氯聯苯）、多環芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）（如苯并［a］芘、苯并蒽）通常作為AhR完全激動劑發揮作用，調控AhR的轉錄水平和蛋白水平，產生的毒性物質能夠誘發腫瘤。而屬于SahRMs的配體具有組織特異性的AhR激動或拮抗作用［7-8］，如山柰酚作為激動劑，可以在MCF-7細胞中誘導AhR調控的CYP1A1，造成DNA損傷，導致細胞死亡；但當有TCDDs存在時，其又是AhR拮抗劑，降低被TCDDs激活的AhR活性，減少TCDD代謝毒物的產生，保護機體［8-9］。而GNF351［N-（2-（1H-indol-3-yl）ethyl）-9-isopropyl-2-（5-methylpyridin-3-yl）-9H-purin-6-amine］只能通過DRE調控反應，抑制AhR轉錄活性，并可以抑制由內源性配體或外源性激動劑誘導的DRE調控反應，體現出AhR完全拮抗劑的特點［6］。

在沒有配體存在的情況下，AhR在腫瘤中的作用主要從以下幾方面來體現［10］：①抑制p53和BRCA1等抑癌基因的功能性表達［11-12］；②促進干細胞的轉化和血管生成；③通過影響細胞周期、凋亡、細胞接觸性抑制作用、細胞外基質代謝和改造、細胞-基質相互作用等生理過程，改變細胞的存活、增殖和分化過程；④ 與雌激素受體（estrogen receptor，ER）和炎癥信號通路的交互作用［13］。一般情況下，AhR是通過與配體結合來削弱自身致癌作用或加強其抑癌功能的，因為在配體的作用下，AhR與核轉位蛋白（AhR nuclear translocator，ARNT）形成異源二聚體，誘導多種細胞色素P450（CYP）酶的轉錄，影響腫瘤的代謝和生物活性［1］。因此，AhR可能是腫瘤治療的小分子靶點。目前，以AhR為靶點的多種化合物如苯丙噻唑類化合物｛2-［（4-aminophenyl）benzothiazoles，2-（4-氨基苯基）苯并噻唑］，Phortress｝和氨基黃酮（aminoflavone，AF）都體現出抗腫瘤的效果，但存在腫瘤及細胞的選擇特異性。本文將基于AhR及其配體對腫瘤的作用，重點闡述以AhR為靶點的腫瘤治療研究現狀。

1　AhR與腫瘤的關系

AhR作為轉錄因子，可以編碼異型物質代謝酶（如CYP酶）的轉錄調控，其功能的異常與腫瘤的發生存在密切關系［14］，如Fig 1所示。

Fig 1　Relationship between AhR and tumor

1.1腫瘤發生過程中AhR的表達和功能在腫瘤的起始階段，AhR促進Ⅰ相代謝酶（CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1等）的表達，使TCDDs、BaP等致癌物被代謝活化成具遺傳毒性的中間產物或終產物，導致DNA損傷的產生，促進腫瘤形成；但腫瘤中AhR表達增強的調控機制尚不清楚。在沒有配體存在的情況下，AhR在乳腺癌、肺癌、胃癌、成人T細胞白血病、胰腺癌、前列腺癌、泌尿上皮癌、人神經膠質瘤細胞以及髓母細胞瘤中表達水平高于癌旁組織［10，15-24］，這與信號轉導子和轉錄激活子（STAT6）以及核因子κB（NF-κB）相關，IL-4以STAT6依賴的方式在鼠或人B細胞中誘導AhR激活；而在分化的免疫細胞中，NF-κB的活性涉及到RelA-依賴性AhR的表達，并增強AhR調控的基因活性，所以STAT6 與NF-κB有促進AhR在腫瘤中表達的可能［25-26］。此時敲低AhR會使腫瘤細胞增殖減少、侵襲和遷移能力降低［27-28］，減緩腫瘤發生進程，說明AhR具有致癌作用；而Ahr-/-♂小鼠中，非AhR配體-二乙基亞硝胺（diethylnitrosamine，DEN）誘導肝癌的發生率高于野生型小鼠，因為高水平的氧化應激（reactive oxygen species，ROS）和穩定表達的TGF-β會促進Ahr-/-小鼠發生腫瘤［29］，體現出AhR在腫瘤形成之前的抗腫瘤活性。

正常情況下，AhR作為芳烴類化合物毒性和代謝機制中的重要蛋白，主要在人的肺、胸腺、腎、肝臟中表達［30］，它的促癌途徑主要有兩種，第一種是在TCDDs、PAHs、HAHs等天然配體化合物作用下，AhR影響增殖相關基因和免疫系統，促進腫瘤發生。如AhR協同性地誘導炎癥信號通路中的IL-6［31］或介導類白介素-1（IL-1-like）細胞因子受體通路［32］；AhR激動劑犬尿氨酸可抑制能識別腫瘤抗原的免疫細胞的聚集，促進神經膠質瘤的發展；另一種促癌途徑是AhR誘導的異型生物質代謝中某些酶可以產生致癌副產物，如影響Wnt/β-連環蛋白通路對BaP代謝和基因毒性的抑制作用，所有由激活的AhR誘導的CYP1A1能在BaP-二醇上產生BaP-二醇環氧化物等致 DNA損傷的高致癌性中間產物［2，33］。

1.2AhR在配體作用下對腫瘤的影響AhR是配體依賴性受體，與AhR結合的配體分為內源性配體和外源性配體。AhR內源性配體包括吲哚類、四吡咯類化合物、花生四烯酸代謝產物等，與AhR的親和力均較弱，不足以激活AhR［34］。而AhR外源性配體PAHs、HAHs等與AhR有著高親和力作用，激活后AhR在很大程度上導致細胞周期的紊亂，包括G0/G1期和G2/M期的阻滯、DNA復制能力減弱和細胞增殖的抑制，進一步影響腫瘤的發生［35］。AhR在配體作用下可以經由兩條通路被配體激活，分別是DRE調節的DNA結合通路即經典信號通路和無DRE調節的蛋白與蛋白相互作用的通路，兩者都可以導致下游CYP1A1等基因表達水平的變化，影響腫瘤的發生［35］。TCDDs是與AhR有著高親和力的完全激動劑，在胞質中，TCDDs與AhR結合并使之激活，調節代謝酶靶基因的表達，誘導自身代謝，尤其可以促進機體對外源性有毒物質的氧化代謝，保護機體；但TCDDs自身產生毒性代謝產物與DNA結合，產生遺傳毒性，誘導腫瘤的發生。此外，TCDDs激活AhR，降解蛋白酶體依賴性的ER，抗激素依賴性腫瘤（如乳腺癌、子宮內膜癌和前列腺癌等），但同時促進非激素依賴性腫瘤（如腺癌、鱗癌等）的形成［36-37］。由于完全激動劑會表現出DRE依賴的基因毒性，而SahRMs既是AhR激動劑又是拮抗劑，作為SahRMs的MCDF通過抑制ER來抑制陰性乳腺癌細胞的增殖，表現出激動劑活性，但在有效劑量內不會激活DRE依賴的基因毒性。GNF351是AhR純粹拮抗劑，能夠抑制DRE依賴和非依賴調控的AhR活性和炎癥相關細胞因子誘導的急性期基因（如IL-6等）表達，以抑制腫瘤的生長［6］。

AhR配體防止腫瘤發生的途徑有兩種，一是AhR下游靶基因（如CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1）的表達產物Ⅰ相或Ⅱ相外源物質代謝酶，可促進機體對外源性毒物的代謝，從而保護機體不受外源物質影響［2］；二是間接干預AhR與其他腫瘤相關信號通路［如AhR-ER、AhR-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPKs）等［38］］的交互作用，防止腫瘤的發生。而Phrotress作為AhR配體，在治療腫瘤過程中表現出依賴于DRE調控的AhR激動劑活性，但與傳統TCDDs等激動劑不同的是，它可以在代謝酶的作用下，在核內形成DNA加合物，從而導致細胞死亡。

Fig 2　Structures of AhR ligand compounds

因此，在以AhR為靶點進行腫瘤治療的研究中，主要是通過AhR配體與AhR結合，根據不同的腫瘤和腫瘤細胞，利用AhR配體針對性的調節AhR活性和表達水平，使AhR［39］通過參與外源性化合物代謝或影響細胞周期、凋亡等過程，抑制腫瘤的生長［8，40］。

2　以AhR為靶點的藥物研究

越來越多的研究證明，AhR是乳腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌等多種腫瘤治療的藥物靶點［1，8，41-42］，作用機制主要是AhR激動劑、SahRMs或AhR拮抗劑以配體依賴的方式改變AhR活性，AhR與核轉位蛋白（AhR nuclear translocator，ARNT）形成異源二聚體，誘導多種CYP酶的轉錄，影響腫瘤的代謝和生物活性［1］。

目前，以AhR為藥物靶點進行的配體化合物研究主要包括 Phortress、AF、奧美拉唑（omeprazole，OM）、MCDF及NK150460等（Fig 2），其中Phortress、AF已分別進入Ⅰ期和Ⅱ期臨床［42-43］；針對OM、MCDF等AhR激動劑的研究也在體外的乳腺癌細胞、胰腺癌細胞等腫瘤細胞以及移植瘤動物模型中進行［27，44-45］；而NK150460作為新合成的化合物，能抑制E2依賴性轉錄活性，激活AhR/ARNT依賴性通路并誘導CYP1A1表達，而被它激活的AhR參與ER-α依賴性通路，選擇性地抑制乳腺癌細胞生長［46］。

Phortress是一種代謝性激活的藥物前體，可導致DNA加合物的形成，并帶來隨后的藥物毒性［39，47］。在早期篩選過程中發現，乳腺癌細胞MCF-7、卵巢癌細胞IGROV-1是對Phortress敏感的細胞株，隨后研究發現，Phortress及其衍生物5F203、GW610等可穿過細胞膜進入細胞質，與從 AhRHSP90復合物上脫落的AhR結合，并轉位至細胞核，與核內ARNT作用后，結合到 CYP1A1基因的啟動子上，促進CYP1A1 mRNA的表達。在藥物代謝酶類的作用下，胞質中的CYP1A1含量增加，與5F203結合，使其轉變成具有生物活性的物質，并進入核內與DNA作用，形成DNA加合物，引發DNA單鏈和雙鏈的斷裂，導致DNA損傷，直至細胞死亡［48-49］；而在不敏感的細胞株乳腺癌細胞MDA-MB-435、前列腺癌PC-3等細胞中，該類化合物不能引起AhR在核內、胞質中的蛋白表達量和CYP1A1 mRNA水平的明顯變化，也不能形成DNA加合物、造成DNA損傷，繼而引發細胞的死亡［50］。這體現出Phortress等的苯并噻唑類化合物在腫瘤細胞中具有選擇性抑癌作用，且它們的抗腫瘤活性可能與CYP1A1活性及DNA加合物有關［51］（Fig 3）。

Fig 3　Classical targeting pathway of AhR

AF與Phortress在MCF-7等的雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌細胞中有著類似的作用機制，都是通過誘導CYP1A1 或CYP1A2的表達，激發自身代謝活性，引發細胞毒DNA損傷及細胞周期 S期阻滯，從而導致細胞凋亡［34，50，52］。與Phrotress作用機制不同的是，AF作用于ER（-）α三陰性乳腺癌（triple negative breast cancers，TNBC）細胞和前列腺癌細胞時，不存在藥物誘導的乙氧基異吩惡唑脫乙基酶（ethoxyresorufin-O-deethylase，EROD）活 性 和CYP1A1、CYP1B1基因表達增加，且AhR一直存在于核內，并不影響經瞬時轉染的細胞中DRE啟動的熒光素酶活性和CYP1A1啟動子序列上蛋白-DNA復合物的合成［53］，且AF能夠引起TNBC細胞的DNA損傷、S期阻滯以及衰老，但其調控的生長抑制不需要內源性AhR或者下游AhR靶基因CYP1A1和CYP1B1的表達，即AhR的表達與否及AhR信號通路是否正常，AF抑制細胞生長的功能不會受到影響［54］。

此外，許多AhR活性藥物在體外實驗中抑制癌細胞的侵襲和增殖［55］。如NK150460和MCDF在乳腺癌細胞中具有依賴于AhR/ARNT和靶蛋白CYP1A1的抗腫瘤活性，但NK150460是通過誘導CYP1A1和CYP1B1在mRNA水平的表達，抑制腫瘤細胞生長與增殖［46］；MCDF能夠激活CYP1A1依賴性的EROD活性，抑制ER（-）乳腺癌細胞MDA-MB-468的增殖，通過誘導TGF-α和AhR調控的microRNA-335（miR-335）的表達來分別抑制細胞的生長和侵襲［27］；OM將AhR募集到含有DREs的趨化因子受體4（C-XC chemokine receptor type 4，CXCR4）啟動子區域，伴隨著啟動子上RNA聚合酶-Ⅱ（PolⅡ）的缺失，通過抑制CXCR4轉錄來抑制腫瘤侵襲，調節體內代謝［7，44］。這為以AhR為靶點的其他腫瘤治療提供了參考依據。

除了研究乳腺癌的AhR靶向治療外，研究者還對其他的腫瘤進行了嘗試。通過對人腎癌細胞株及來源于患者的腎癌細胞研究發現，AF能夠導致AhR誘導的細胞凋亡［42］；OM可以通過AhR在轉錄水平上誘導人腺癌細胞H441中CYP1A1的表達［56］，并通過非基因型AhR通路抑制前列腺癌細胞的侵襲［45］；大麻二醇在肝癌細胞HepG2中誘導通過AhR通路調控CYP1A1的表達［57］；3，3'-二吲哚基甲烷激活AhR信號通路，從而抑制胃癌的發展［58］。

目前的研究結果顯示，AhR的靶向藥物主要集中于對乳腺癌的研究，同時也涉及其他腫瘤，但由于AhR配體具有腫瘤和腫瘤細胞的特異性，這給以AhR為靶點的藥物篩選增加了難度。因此，希望能在全面認識AhR與腫瘤關系的基礎上，找出導致配體在腫瘤中表現出特異性的原因，使AhR靶向藥物在治療腫瘤的過程中體現廣譜性。

3　總結與展望

腫瘤的發生、發展與遺傳基因、外在環境、飲食習慣等多種因素相關，實現腫瘤的個性化治療需要充分了解腫瘤在細胞生物學和分子生物學等方面的作用機制，使用合適的化合物進行靶向治療。多種研究表明，AhR是治療腫瘤的潛在新型藥物靶點，但AhR在腫瘤病理中的分子機制比較復雜，目前還沒有完全研究清楚［10］。AhR既可以促癌亦可以抑癌，在治療不同腫瘤中作為 AhR配體的激動劑、拮抗劑和SAHRMs并不能都發揮有效抑癌作用［1］。因此，在不同腫瘤的不同病理階段，深入研究AhR相關分子機制將是新的挑戰。許多抗腫瘤藥物作為與AhR有著高親和力的外源性配體，參與AhR經典途徑進行腫瘤治療，同時也可通過AhRER等信號通路的交互作用發揮功能，并經由AhR調控的CYP1家族代謝酶降低藥物毒副作用［59］。目前已有很多化合物（如Phrotress、AF等）靶向AhR治療乳腺癌，但對于不同的乳腺癌細胞，同種化合物的作用效果不同，為實現以AhR為藥物靶點的多種腫瘤治療，需要進一步的研究AhR在腫瘤中的作用機制，并在前人的基礎上優化藥物結構、開發新型靶向藥物，用不同類別的AhR配體進行特異性治療。

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Anti-tumor therapy for targeting aryl hydrocarbon receptor

LIU Ying1，ZHANG Hong-ying2，TANG Tao1，LIU Fei-fei1，WU Wei1，LUO Ying1，ZHANG Ji-hong1
（1.Lab of Molecular Genetics of Aging&Tumor，Faculty of Medicine，Kunming University of Science and Technology，Kunming650500，China；2.Yangkou Branch Hospital of the People’s Hospital of Shouguang，Shouguang Shandong262714，China）

Aryl hydrocarbon receptor（AhR）is a ligand-dependent transcription factor that mediates the toxicity of xenobiotic ligands like 2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxins（TCDDs）. AhR influences tumor growth，survival，migration and invasion by regulating proliferation，apoptosis and immune metabolism of tumor cells.AhR has two ways to regulate tumor development，and ligands like polycyclic aromatic hydrocarbons（PAHs），halogenated aromatic hydrocarbons（HAHs）can induce tumorigenesis.However，some compounds such as benzothiazole and aminoflavone can activate AhR，which suppresses the tumor progression and suggests that AhR may be a novel drug target for antitumor therapy.The paper discussed the role of AhR in tumorigenesis，the mechanism of the drugs targetting AhR and the status of studying AhR as a potential target in anticancer therapy.

aryl hydrocarbon receptor；tumor；ligand；targeted drugs；mechanism；present state

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.05.004

A

1001-1978（2016）05-0607-06

R-05；R392.11；R730.22；R730.5

2015-12-08，

2016-01-08

國家自然科學基金資助項目（No 81260501）；云南省應用基礎研究計劃項目（No 2014FD011）

劉穎（1991-）女，碩士生，研究方向：遺傳學，E-mail：lianqlying@hotmail.com；張繼虹（1972-）女，博士，教授，研究方向：分子藥理學，通訊作者，E-mail：zhjihong2000@126.com bHLH-PAS（bHLH-PER-ARNT-SIM）成員之一，是bHLH-PAS家族中唯一可以被配體激活的受體［1，2］。AhR參與細胞周期、上皮屏障功能、細胞遷移和免疫作用等多種細胞過程，對維持細胞內穩態有著重要作用［1，3］，其通過介導天然或人工合成化合物的生物化學和毒性作用，發揮致癌或抑癌功能［4-5］。