血管生成抑制蛋白-1對IgA腎病患者預后的影響

姚麗莉　張乾坤　金　烈浙江省麗水市中心醫院腎內科，浙江麗水　323000

血管生成抑制蛋白-1對IgA腎病患者預后的影響

姚麗莉張乾坤金烈
浙江省麗水市中心醫院腎內科，浙江麗水323000

目的 研究血管生成抑制蛋白-1對IgA腎病患者預后的影響。方法 選擇60例IgA腎病患者參與此次前瞻性研究，ELISA法測定血漿血管生成抑制蛋白-1水平，患者定期隨訪，定義終點事件為終末期腎病（ESRD）或血肌酐（Scr）升高超過100%以上，定義生存時間為患者腎活檢至終點事件的時間。結果Kaplan-Meier生存分析顯示：血漿血管生成抑制蛋白-1升高者，患者進入終點事件的風險明顯高于低水平者（P=0.001）。結論 血管生成抑制蛋白-1是預測IgA腎病患者預后的獨立危險因素。

血管生成抑制蛋白-1；IgA腎病；生存分析；終末期腎病

[Abstract]Objective To explore the influence of angiogenesis inhibitor protein-1 on prognosis of IgA nephropathy patients.Methods A total of 60 IgA nephropathy patients were enrolled in the prospective study.The plasma angiogenesis inhibitor protein-1 level was conducted by ELISA.Patients were followed up at regular intervals.The end point event was designed as end-stage renal disease(ESRD)or over 100%enhancement of Scr.The survival time was defined as the time duration from renal biopsy to end point event.Results Kaplan-Meier survival analysis showed that the risk of end point event was significantly higher in patients with increased plasma angiogenesis inhibitor protein-1 level than those with lower level(P=0.001).Conclusion Angiogenesis inhibitor protein-1 is an independent risk factor influencing the prognosis of IgA nephropathy patients.

[Key words]Angiogenesis inhibitor protein-1;IgA nephropathy;Survival analysis;End-stage renal disease

IgA腎病臨床及病理改變多種多樣，發病后每10年約20%的患者進展到終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD），因此尋找早期生物學標記物預測腎功能惡化和避免慢性腎臟病（chroinc kidney disease，CKD）及ESRD進程越來越重要。既往研究顯示CKD的發生伴隨著腎小球和腎間質毛細血管的增殖和萎縮[1-4]，血管新生（增殖）是指從已有的血管長出新血管的過程，生理和病理狀態均可有新生血管形成。血管新生的調節取決于血管生成刺激因子和血管生成抑制因子的平衡，這種平衡出現異常則會導致病理狀態的發生而出現疾病。血管生成抑制蛋白-1是迄今為止發現的唯一一個可以被血管內皮細胞生長因子或成纖維細胞生長因子-2誘導的血管生成負反饋抑制因子[5-7]。本研究探討血管生成抑制蛋白-1對IgA腎病患者預后的影響。現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇60例經腎活檢病理證實為IgA腎病患者參與此次前瞻性研究，均來源于我院2010年1月~2012 年1月期間門診及住院患者。入選標準：①年齡≥18歲；②經腎穿刺活檢證實為IgA腎病。排除標準：①年齡＜18歲；②有引起繼發性IgA腎病的相關疾病如：過敏性紫癜、強直性脊柱炎等。

1.2血漿血管生成抑制蛋白-1活性測定

取患者空腹靜脈血，通過ELISA法測定血漿血管生成抑制蛋白-1活性，ELISA試劑盒購于上海生工生化公司，按照試劑盒的操作步驟嚴格執行。

臨床觀察測定的指標有性別、年齡、血壓等，24 h尿蛋白定量檢測用酸沉淀比濁法；腎小球濾過率（eGFR）用MDRD方程計算；血紅蛋白的檢測用全自動血細胞分析儀（日本西斯美康公司）；總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、血糖的檢測用7600A-020全自動生化分析儀（日立公司）。

1.4病理學指標測定

所有患者光鏡下行HE、PAS、PASM及Masson三色染色，對腎小球系膜細胞增多、新月體形成、腎小球硬化、腎間質細胞浸潤、腎間質纖維化、腎小管萎縮、腎動脈硬化行半定量評分。由兩名有5年以上工作經驗的腎臟病理醫生分別評分，取平均值。

1.5終點事件與生存時間定義

患者隨訪至少3年，定義終點事件為終末期腎病（ESRD）或血肌酐（Scr）升高超過100%以上，定義生存時間為患者腎活檢至終點事件的時間（月）。

1.6統計學處理

統計分析用SPSS16.0軟件。所有計量資料以（x±s）表示，計數資料以n（%）表示，血漿血管生成抑制蛋白-1水平分別與臨床及病理學指標行直線相關或秩相關分析，根據血漿血管生成抑制蛋白-1水平將患者分成兩組，Kaplan-Meier法進行生存分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1患者一般臨床特征

“改革走在前列，開放服務大局”，這是習近平總書記對江蘇提出的明確要求，也是江蘇的應有擔當。建功新時代，全省上下當進一步強化共識、凝聚合力、奮力創新、銳意進取，實現建設“強富美高”新江蘇的新跨越。□

60例符合標準的患者最終入選此次研究，主要的人口學特征、臨床及實驗室參數見表1。患者平均年齡（41.13±1.92）歲，其中男性占51.7%。平均eGFR （61.73±10.13）mL/（min·1.73 m2），平均24 h尿蛋白（2.51±0.48）g。

表1　患者一般臨床特征（n=60）

2.2血管生成抑制蛋白-1與臨床指標的相關性

血管生成抑制蛋白-1與年齡、收縮壓、舒張壓呈負相關，差異有統計學意義（P＜0.05），但是與腎小球濾過率、24 h尿蛋白定量、血糖、血脂、體重指數等無顯著相關性，見表2。

表2　血管生成抑制蛋白-1與IgA腎病患者臨床指標的相關性

2.3血管生成抑制蛋白-1與病理學指標的相關性

血管生成抑制蛋白-1與新月體形成呈正相關，差異有統計學意義，但是與腎小球系膜細胞增多、腎小球硬化、腎間質細胞浸潤、腎間質纖維化、腎小管萎縮、腎動脈硬化等無顯著相關性，見表3。

表3　血漿血管生成抑制蛋白-1與病理學指標的相關性

2.4不同血管生成抑制蛋白-1組腎臟生存分析

根據患者血管生成抑制蛋白-1的測定結果，將60例IgA腎病患者以中位數為界分為血管生成抑制蛋白-1高水平組（≥1000 fmol/mL，n=30）和血管生成抑制蛋白-1低水平組（＜1000 fmol/mL，n=30），Kaplan-Meier法比較兩組生存曲線間的差異，結果顯示血管生成抑制蛋白-1高水平組的患者腎臟預后較差（P= 0.001）（封三圖1）。

3　討論

IgA腎病是病理學診斷名詞，是以IgA為主的免疫球蛋白顆粒狀彌漫沉積在腎小球系膜區及毛細血管袢的一系列臨床癥狀及病理改變，是我國維持性血液透析患者的首位原發病，臨床及病理改變多種多樣，發病后每10年約20%的患者進展到ESRD，因此早期診斷、準確判斷患者的預后至關重要。

血管生成抑制蛋白-1是迄今為止發現的唯一一個可以被血管內皮細胞生長因子或成纖維細胞生長因子-2誘導的血管生成負反饋抑制因子，抑制新生血管的形成，而血管再生相關的因素也參與了腎臟病的發生發展[8]。研究發現，在慢性腎臟病進程中血管再生因素平衡被打破，通過干預這些因素可起到潛在的CKD治療效應[9]。臨床有價值的血管形成相關因素如血管內皮細胞生長因子-A、血管內皮細胞生長因子受體-1/2、血管生成素-1/2等已在CKD患者中被證實[10-16]。目前還沒有血管生成抑制蛋白-1在IgA腎病患者中的作用研究。

本研究發現血漿血管生成抑制蛋白-1水平與年齡、血壓呈負相關，提示血管內皮細胞產生血管生成抑制蛋白-1的功能在老年患者和高血壓患者降低，可能是由于隨著年齡的增長以及高血壓的發生，血管內皮細胞功能紊亂伴隨著全身動脈血管硬化，從而造成較低的血管生成抑制蛋白-1水平，而新近的研究也證實血管生成抑制蛋白-1是內皮細胞穩定的重要因子[17]。在研究中，血漿血管生成抑制蛋白-1水平并沒有顯示出和腎功能及尿蛋白的統計學相關性，可能是因為腎臟并不是血管生成抑制蛋白-1起源的重要臟器。此外，在與病理學指標的相關性分析中，血漿血管生成抑制蛋白-1與新月體形成呈正相關，可能是因為新月體形成是大量新生細胞與血管的聚集，而這些新生的血管產生大量血管生成抑制蛋白-1，與血管生成抑制蛋白-1在腫瘤及視網膜疾病中生成增多有類似的病理機制。同時Kaplan-Meier生存分析表明高水平的血管生成抑制蛋白-1的 IgA腎病患者的腎臟預后較差，可能是因為血管生成抑制蛋白-1合成后由血管內皮細胞分泌，IgA腎病患者特別是發展到CKD階段以后，常合并高齡、高血壓、心血管疾病，而這些因素均有血管內皮細胞功能障礙，而這種內皮細胞功能受損可能提示不良的腎病預后。

與我們目前的研究結果相似，先前的報道已經顯示腫瘤患者升高的血管生成抑制蛋白-1表達預示不良的預后[18]。在不同的動物研究模型中，包括腫瘤和糖尿病腎病，給予血管生成抑制蛋白-1拮抗劑可起到治療效應[19]。更多新近的研究顯示血管生成抑制蛋白-1在增強內皮細胞應激阻力方面有重要作用[20]。

總之，我們的研究初步證實了血管生成抑制蛋白-1是預測IgA腎病患者預后的獨立危險因素，而其中的機制需更加深入的研究。

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Influence of angiogenesis inhibitor protein-1 on prognosis of IgA nephropathy patients

YAO LiliZHANG QiankunJIN Lie
Department of Nephrology,Lishui Central Hospital in Zhejiang Province,Lishui323000,China

R692.3

A

1673-9701（2016）12-0004-04

浙江省麗水市科技計劃項目（2014ZC007）

2015-07-27）