雷公藤多苷片對糖尿病腎臟病變的臨床療效系統(tǒng)評價

梁新華， 樊　平

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院腎病科，新疆　830011； 2陜西省中醫(yī)院腎病科；*通訊作者，E-mail:fanping1215@126.com)

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雷公藤多苷片對糖尿病腎臟病變的臨床療效系統(tǒng)評價

梁新華1， 樊平2*

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院腎病科，新疆830011；2陜西省中醫(yī)院腎病科；*通訊作者，E-mail:fanping1215@126.com)

目的系統(tǒng)評價雷公藤多苷片治療糖尿病腎臟病變的臨床療效。方法計算機檢索Cochrance Library，CBM,PubMed，EMBASE，CNKI、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中華內(nèi)科雜志、中華腎臟病雜志，從各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年12月18日開始檢索，同時輔以手工和互聯(lián)網(wǎng)檢索。選擇符合標準的文獻，提取資料，對文獻內(nèi)容進行評估，最后利用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)結(jié)果分析。結(jié)果10個RCT符合文獻標準，患者總數(shù)為584例。統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示：24 h尿白蛋白、血漿白蛋白值、血肌酐值經(jīng)治療前后，臨床檢測數(shù)值發(fā)生變化，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論雷公藤多苷片治療糖尿病腎臟病變，具有臨床意義和價值，但仍需要基礎(chǔ)研究和大樣本的隨機對照試驗。

糖尿病腎臟病變；雷公藤多苷片；系統(tǒng)評價

R587.2；R285.6

A

1007-6611(2016)08-0751-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.08.017

雷公藤是一味中草藥，功效較多，適應(yīng)范圍廣，可以消腫、止痛，提高免疫力，改善血液濃度，雷公藤在中醫(yī)中使用比較廣泛，很多的醫(yī)師都認可其功效，用其來治療疾病。在糖尿病腎臟疾病的治療過程中，糖皮質(zhì)激素類等免疫抑制劑對腎臟的療效一定程度上都會帶來毒副作用，雷公藤多苷片的使用可以明顯減輕損害程度，不影響胸腺細胞對機體的免疫功能，很少出現(xiàn)嚴重感染的狀況，整體療效優(yōu)于其他免疫抑制藥物，在腎臟病領(lǐng)域，臨床應(yīng)用前景廣闊[1]。

糖尿病腎臟病變起病隱襲，疾病進展過程緩慢，早期腎臟病相關(guān)癥狀并不明顯。周圍環(huán)境因素的影響導(dǎo)致的高血糖和自身家族的遺傳易感性，兩者相互作用是糖尿病腎臟病變發(fā)生與發(fā)展的重要因素[2]。其中，高血糖的作用尤要引起關(guān)注，在機體血糖高的情況下，腎臟中許多細胞因子會被激活，同時影響某些特殊基因的轉(zhuǎn)錄水平和內(nèi)皮細胞的通透性改變GBM的濾過功能，多種系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致腎臟發(fā)生病變[3,4]。雷公藤身為中成藥，具體的藥理及作用未得到充分的證明，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到的具體作用未明，臨床的使用中存在一定的疑慮，需要進行證據(jù)支持，本文對雷公藤的臨床數(shù)據(jù)進行分析，評價治療效果。

1　研究對象與方法

1.1選擇標準

①資料類型：選擇隨機對照實驗文獻研究類型，不對文章類別進行限制。②研究對象：臨床上確診為糖尿病腎臟疾病的患者。③研究方法：試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用雷公藤多苷片；對照組采用常規(guī)治療的方法。④結(jié)局指標：根據(jù)24 h尿白蛋白、血漿白蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)臨床指標進行療效判斷。

1.2排除標準

排除綜述相關(guān)性文獻和會議論文，提取文章研究的數(shù)據(jù)應(yīng)包括受試者、干預(yù)措施和結(jié)局指標等信息，納入研究的一系列特征，如病程、嚴重程度、臨床治療效果等，提供預(yù)先設(shè)計的方法，是否采用隨機、雙盲、安慰對照等，分析結(jié)果和推導(dǎo)結(jié)論時，應(yīng)考慮方法學(xué)的嚴格性和科學(xué)性，明確說明治療結(jié)果的原因。初步篩選時根據(jù)引文信息，如題目、摘要等，排除明顯不符合標準的文獻；進一步閱讀全文，逐一分析，以確定是否符合納入標準；對存在疑問和分歧的文章，可與作者進行聯(lián)系，獲得相關(guān)信息后，進行最后的評價和抉擇。

1.3檢索策略

計算機檢索Cochrance Library, PubMed, EMBASE, CBM, CNKI，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中華內(nèi)科雜志、中華腎臟病雜志，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年12月18日。中文檢索詞包括糖尿病腎臟病變、糖尿病腎病、糖尿病、雷公藤、雷公藤多苷片、隨機；英文檢索詞包括diabetic nephropathy,diabetic kidney disease,randomised controlled trial,tripterygium,leigongteng。手工檢索重要會議論文集、學(xué)位論文匯編，參考相關(guān)文章的參考文獻。多次檢索和數(shù)據(jù)篩查，確定納入研究的文獻。

1.4篩選文獻及提取資料

①文獻篩選：篩選過程需三名研究者獨立進行，檢索相關(guān)文獻，排除重復(fù)文獻，通過討論協(xié)商排除分歧，提高文章納入的準確性，減少文章的誤排率，獲得高質(zhì)量的納入數(shù)據(jù)的文獻。②提取資料：三名研究員交叉核對，相互復(fù)核，將納入文獻資料使用統(tǒng)計學(xué)方法進行收集和記錄，保證提取資料的內(nèi)容完整和有效。

1.5方法學(xué)質(zhì)量評價

①隨機分配方法，即隨機序列的產(chǎn)生方法；②分配隱藏的實施情況；③基于結(jié)局指標的基線情況，是否具有良好的可比性；④是否采用了盲法；⑤納入研究結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，對失訪情況的報道。

1.6統(tǒng)計分析

采用臨床數(shù)據(jù)學(xué)統(tǒng)計學(xué)方法，隨機效應(yīng)模式在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性存在時使用，反之，則采用固定效應(yīng)模式。文獻納入異質(zhì)性大時，通過漏斗圖的方法驗證發(fā)表偏倚，保證對結(jié)果進行可靠的分析，對質(zhì)量比較低的文獻進行敏感性分析，如果影響最終分析結(jié)果，可排除質(zhì)量低的文獻。

2　結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

按照統(tǒng)計學(xué)研究標準，檢索到相關(guān)文獻743篇，使用文件管理軟件(RMS)去除重復(fù)文獻460篇，可根據(jù)著者姓名、研究實施地點或參與機構(gòu)、干預(yù)措施和對照措施實施細節(jié)、研究對象數(shù)量和基線情況、研究時間和持續(xù)時間等標準分析判定重復(fù)發(fā)表文獻，對摘要內(nèi)容進行閱讀后排除不符合納入標準的文獻數(shù)為45篇，進一步對全文進行分析后，最終對10個研究[5-14]進行臨床統(tǒng)計分析，共584例患者，見圖1。

2.2納入研究的基本特征

主要內(nèi)容為作者、文章發(fā)表年限、隨機對照實驗研究人數(shù)、結(jié)局指標等，納入研究的基本特征見表1。

圖1　文獻檢索流程圖

表1納入研究的基本特征

研究者年份樣本數(shù)治療組人數(shù)對照組人數(shù)隨訪時間對象特征干預(yù)措施結(jié)局指標池興蘭[5]20136432322年住院病人雷公藤多苷片24h尿白蛋白、ALB、Scr、BUN牛玉姣等[6]20147944352年住院病人雷公藤多苷片24h尿白蛋白、ALB、Scr、BUN劉金霞等[7]20143418162年住院病人雷公藤多苷片AST、ALB、Scr殷章紅等[8]20143015152年住院病人雷公藤多苷片24h尿白蛋白、ALB、Scr蘇惠娟等[9]20139250422年住院病人雷公藤多苷片CRP、ALB、Scr、BUN高世平[10]20128040403年住院病人雷公藤多苷片TG、ALB、、Scr、BUN王振華等[11]20114020203年住院病人雷公藤多苷片24h尿白蛋白、ALB、Scr紀永松等[12]20145727302年住院病人雷公藤多苷片GLU、ALB、Scr許可[13]20138040403年住院病人雷公藤多苷片24h尿白蛋白、ALB、、Scr辛小龍等[14]20112814143年住院病人雷公藤多苷片HDL、LDL、ALB、Scr、BUN

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrance Reviewer Handbook 5.0.2隨機對照試驗質(zhì)量評價的標準進行評價，主要從隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失、選擇性報道結(jié)果和其他可能的偏倚，這六方面進行結(jié)果的分析，整體效果看，低風(fēng)險偏倚占據(jù)的百分比要高于高風(fēng)險偏倚和未知偏倚，說明納入研究的整體方法學(xué)質(zhì)量高，結(jié)果見圖2。

圖2　方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

2.4納入研究結(jié)果

2.4.1血漿白蛋白值(ALB) 水平的變化ALB水平的變化由8個研究數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計學(xué)分析，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果證明存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.01，MD=3.52，95%CI[0.80,6.25]，見圖3)，具有臨床參考價值和一定治療效果的意義。

圖3　雷公藤多苷片治療糖尿病腎臟疾病患者對ALB的影響

2.4.2血肌酐值(Scr)水平的變化Scr水平的變化由7個研究數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計學(xué)分析，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果證明存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.000 5，MD=-15.25，95%CI[-23.84,-6.66]，見圖4)，具有臨床參考價值和一定治療效果的意義。

圖4　雷公藤多苷片治療糖尿病腎臟疾病患者對Scr的影響

2.4.324 h尿白蛋白24 h尿白蛋白水平的變化由6個研究數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計學(xué)分析，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果證明存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.000 01，MD=-0.66，95%CI[-0.89,-0.42]，見圖5)，具有臨床參考價值和一定治療效果的意義。

2.4.4血尿素氮值(BUN)BUN水平的變化由5個研究數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計學(xué)分析，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果證明統(tǒng)計學(xué)差異性小(P=0.77，MD=-0.05，95%CI[-0.36,0.27]，見圖6)，具有臨床參考價值和一定治療效果的意義。

圖5　雷公藤多苷片治療糖尿病腎臟疾病患者對24 h尿白蛋白的影響

圖6　雷公藤多苷片治療糖尿病腎臟疾病患者對BUN的影響

3　討論

雷公藤多苷片治療糖尿病腎臟病變的臨床效果通過統(tǒng)計學(xué)結(jié)果分析，治療后血漿白蛋白和血肌酐水平的變化趨向于正常值，同時，其對24 h尿白蛋白水平的變化具有作用，雖然對血尿素氮水平的變化影響不大，但是觀察患者機體和精神狀態(tài)的變化，與治療前得到了明顯的改善，足以說明雷公藤多苷片對疾病的良好治療效果。由于雷公藤是中藥藥材，在國外的使用相對較少，在數(shù)據(jù)的納入方面，缺少國外的臨床治療效果數(shù)據(jù)，僅限于了國內(nèi)數(shù)據(jù)的使用，導(dǎo)致數(shù)據(jù)的完整性方面存在一定的缺陷。

雷公藤具有治療麻風(fēng)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺結(jié)核及其他慢性肺部疾病、中毒與解毒等作用[23]。在免疫調(diào)節(jié)作用方面，使血液中原先存在的免疫學(xué)異常都能發(fā)生不同程度的改善，同時雷公藤的生物堿能夠抑制抗體的形成；在抗腫瘤作用上，能抑制過快分裂增殖的腫瘤細胞；在改善微循環(huán)時，使血管擴張，從而增加血流量，能降低血液的黏度、改善血小板的異常聚集和黏附，從而使微循環(huán)的“血瘀”現(xiàn)象得以改善；此外，雷公藤還具有抗炎、殺菌作用以及解熱鎮(zhèn)痛作用等。但在藥用過程中，要注意雷公藤的不良反應(yīng)，如胃腸道癥狀、生殖系統(tǒng)的損害和皮膚黏膜損害等方面。雷公藤多苷片可有效地降低糖尿病腎臟疾病患者尿白蛋白的排泄率，作用于多種細胞，如腎小管上皮細胞、足細胞 、血管內(nèi)皮細胞等，同時抑制黏附分子和生長因子的分泌，通過多種途徑多靶點應(yīng)用，延緩因糖尿病的原因?qū)е碌膶δI臟的損害，減輕腎小球硬化的程度[24]。

文章存在異質(zhì)性，主要來源可能為以下三個方面：臨床異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。臨床異質(zhì)性主要指觀察對象和治療方面的差異，因年齡、性別、種族、信仰、生活習(xí)慣等生理學(xué)方面存在的差異；因病程長短、疾病嚴重程度、疾病類型等病理生理學(xué)方面的差異；因隨訪時間的長短、不同干預(yù)措施、不同療程、干預(yù)措施的不同劑量等治療方面的差異。方法學(xué)異質(zhì)性主要指研究設(shè)計和實施等質(zhì)量因素及結(jié)果測量的計量和度量單位造成的異質(zhì)性，如不同的設(shè)計方案和不同的結(jié)果測量方法。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性指采用統(tǒng)計學(xué)方法探測和分析異質(zhì)性的存在于否，比較各研究結(jié)果及其精確性的差異，在存在臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性的前提下，必然會造成結(jié)果的異質(zhì)性。本文血肌酐值水平的變化出現(xiàn)較強的異質(zhì)性，對納入研究的文獻進行進一步的研究探索，主要是因為臨床異質(zhì)性，比如許可[13]的文章因納入觀察對象的年齡差異大，患者的發(fā)病原因和患病程度也存在一定的差距，治療組的整體治療效果會參差不齊，疾病以外的其他影響因素也會對最終結(jié)果產(chǎn)生影響，導(dǎo)致數(shù)據(jù)結(jié)果的異質(zhì)性大。

本文納入研究存在一定的局限性，各研究中的診斷和安全性評價標準不統(tǒng)一 ，因此，測量偏倚是客觀存在的；部分研究缺乏遠期療效和安全性指標的報告。系統(tǒng)評價不僅應(yīng)對現(xiàn)有的臨床試驗分析評價以指導(dǎo)臨床，而且應(yīng)對未來相關(guān)研究提出方向性的指導(dǎo)。針對本文納入研究的局限性，對今后的臨床研究提出以下建議：臨床數(shù)據(jù)研究能詳細報告隨機序列產(chǎn)生方法和隨機分配隱藏以及盲法的實施情況；對疾病的診斷和臨床效果評價進行統(tǒng)一的標準，控制可能產(chǎn)生偏倚的各種情況，提高相關(guān)研究的準確性，對結(jié)論評價給予更強的證據(jù)支持；臨床試驗應(yīng)當記錄更為全面的觀測結(jié)果，如疾病的長期治療效果。同時，在以后的研究中需要注意在提高療效的同時進一步降低毒副反應(yīng)的方法，加強藥物的治療效果，尚需進行更多執(zhí)行和報告均良好的高質(zhì)量隨機對照試驗。在發(fā)表偏倚方面，納入研究的文章，陽性結(jié)果值偏多，陰性結(jié)果值的數(shù)據(jù)相對偏少，可能存在過分強調(diào)陽性結(jié)果值的現(xiàn)象，誤導(dǎo)最后的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果。

綜合考慮，雷公藤多苷片制作成本低，效果好，不良反應(yīng)少，在腎臟疾病的使用方面具有豐富的經(jīng)驗。為使雷公藤多苷片更加有效安全地應(yīng)用于臨床治療糖尿病腎臟病變，還需要進一步的臨床研究和高質(zhì)量的實驗機制證明，以便于充分了解其治療效果的長期有效性和安全性，明確雷公藤多苷片對糖尿病腎臟病變不良反應(yīng)的防治方法、適應(yīng)證、具體使用劑量和療程。

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新疆維吾爾族自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項目(2015211C169)；陜西省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究基金資助項目(15-SCJH024)

梁新華，女，1972-05生，碩士，副主任醫(yī)師，E-mail:397442434@qq.com

2016-04-22