左旋甲狀腺素對妊娠期SCH妊娠結局 胎兒發育的影響

鄧曦 潘淑媛 林奕媛

左旋甲狀腺素對妊娠期SCH妊娠結局 胎兒發育的影響

鄧曦 潘淑媛 林奕媛

目的 探討妊娠期甲狀腺功能減退癥（SCH）行左旋甲狀腺素干預的臨床意義。方法 選取SCH患者142例，采用隨機數字表分為兩組，每組各71例，治療組給予左旋甲狀腺素（L-T4）替代治療，非治療組不給予藥物治療；另選取同期正常孕婦165例作為對照組，比較三組甲狀腺功能、不良妊娠結局及胎兒臍動脈血葉酸和維生素B12水平。結果 干預前，治療組和非治療組的（TT4）、游離甲狀腺素（FT4）水平明顯低于對照組，促甲狀腺激素（TSH）水平明顯高于對照組（P＜0.05），且兩者不存在組間差異（P＞0.05）；干預后，治療組TSH水平明顯降低，TT4、FT4水平明顯升高，與非治療組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組和對照組不良妊娠結局發生率差異無統計學意義（P＞0.05）；非治療組的不良妊娠結局總發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），其中差異最為顯著的是妊娠期高血壓和羊水過少。治療組和對照組圍生兒的臍動脈血葉酸和維生素B12水平均高于非治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但治療組和對照組之間，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 及時應用L-T4替代療法改善SCH甲狀腺功能，利于胎兒發育，對預防不良妊娠結局有一定的積極意義。

亞臨床甲狀腺功能減退癥 左旋甲狀腺素 妊娠結局 胎兒發育

妊娠期甲狀腺功能減退癥發病率較高，約占孕婦總數的2.0%～2.5%，其中＞90%為亞臨床甲狀腺功能減退癥（Subclinical hypothyroidism，SCH）。當前研究已證實［1，2］，妊娠期甲狀腺功能減退可影響胎兒的生長發育、妊娠結局及新生兒遠期認知功能，美國甲狀腺協會（ATA）指南推薦，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平＞10.0mIU/L的孕婦應該用左旋甲狀腺激素（L-T4）治療。然而，對于SCH是否會增加不良妊娠結局的風險、是否有必要采用L-T4干預，臨床報道結論不一。本文采取隨機對照研究的方法，對比分析L-T4替代治療對SCH患者甲狀腺功能和妊娠結局的影響，同時，對出生后胎兒血清葉酸和維生素B12也做了相關對比，以幫助說明L-T4干預SCH的臨床應用價值。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2014年10月于本院產科門診建冊產檢及住院分娩的307例孕婦納入研究對象，排除既往有甲狀腺疾病和其他自身免疫性疾病病史、妊娠期合并甲亢（含亞甲亢）及雙胎妊娠的孕婦。其中于妊娠5～20周期間經甲狀腺功能檢查證實為SCH的孕婦142例，采用隨機數字表分為兩組：治療組71例，年齡23～41歲，平均（30.56±4.46）歲。平均孕周（12.29±3.15）周。非治療組71例，年齡23～40歲，平均（30.51±4.40）歲。平均孕周（12.27±3.21）周。兩組年齡、孕周及甲狀腺抗體水平差異無統計學意義（P＞0.05）。病例診斷均參照中國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》（2012年）中相關標準［3］，SCH診斷標準：TSH在2.5～10mIU/L，FT4在正常參考值范圍內。甲狀腺功能正常孕婦165例（對照組），年齡21～42歲，平均（30.76±3.72）歲。平均孕周（12.18±3.42）周。三組孕婦年齡、孕周差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法和指標 （1）治療方法：治療組給予L-T4（德國默克公司生產，規格50μg×100片/瓶）治療，L-T4用量25～100μg/d，甲狀腺功能檢測1次/4～6周，并根據檢測結果及時調整L-T4的劑量，在產前維持TSH于正常水平，即TSH＜3.0mIU/L。（2）觀察指標：①甲狀腺功能：采集患者晨起空腹靜脈血2～3ml，3000r/min離心10min，應用羅氏公司的cobas e601全自動發光檢測儀檢測血清TSH、血清總甲狀腺素（Total thyroid，TT4）、游離甲狀腺素（Free Thyroxinelndex，FT4）FT4水平，檢測原理為放射免疫法，試劑盒由德國羅氏診斷有限公司提供。檢測時間：自患者納入研究，首次取血測得的結果為干預前水平；此后，治療組給予L-T4，對照組和非治療組不給予藥物治療，各組均取血1次/4周，檢測甲狀腺功能指標，直至分娩，以各指標的均值作為其干預后水平。②不良妊娠結局：包括妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、羊水過少、胎盤早剝及早產等。③胎兒發育指標：于患兒出生時取臍動脈血，2～3ml，3000r/min離心10min，應用羅氏公司的cobas e601全自動發光檢測儀檢測血清葉酸和維生素B12水平，檢測原理為電化學發光法，試劑盒由德國羅氏診斷有限公司提供。

1.3 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用方差分析，其間任意兩組之間的比較采用LSD-t檢驗；計數資料以%表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺功能 干預前，治療組和非治療組的TSH水平均高于對照組，TT4、FT4水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但治療組和非治療組之間的差異無統計學意義（P＞0.05）。干預后，治療組TSH水平明顯降低，TT4、FT4水平明顯升高，和非治療組比較差異有統計學意義（P＜0.05），和對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；非治療組雖然各指標也有波動，但與對照組比較差異仍有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 對照組及病例組干預前后TSH、TT4、FT4結果比較（±s）

表1 對照組及病例組干預前后TSH、TT4、FT4結果比較（±s）

注：與對照組干預前比較，*P＜0.05；與本組干預前比較，#P＜0.05；與治療組干預后比較，▲P＜0.05

組別n時間TSH（mIU/L）TT4（nmol/L）FT4（nmol/L）治療組71干預前4.49±1.16*114.33±24.15*15.87±2.02*干預后1.45±0.52#130.13±26.08#17.46±2.97#非治療組71干預前4.51±1.07*111.17±22.29*14.93±2.16*干預后3.52±1.60*#▲119.28±24.26*#▲16.37±2.39*#▲對照組165干預前1.35±0.64131.1±22.4518.72±3.12干預后1.44±0.52132.5±18.2119.33±2.87

2.2 各組不良妊娠結局比較 治療組和對照組不良妊娠結局發生率差異無統計學意義（P＞0.05）；非治療組的不良妊娠結局總發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），其中差異最為顯著的是妊娠期高血壓和羊水過少。見表2。

表2 各組不良妊娠結局比較［n（%）］

2.3 各組臍動脈血葉酸和維生素B12水平比較 治療組和對照組圍生兒的臍動脈血葉酸和維生素B12水平均高于非治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但治療組和對照組之間，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 臍動脈血葉酸和維生素B12（±s）

表3 臍動脈血葉酸和維生素B12（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療組比較，#P＜0.05

組別n葉酸（ng/ml）維生素B12（pg/ml）治療組7112.71±2.06415.6±22.5非治療組7110.02±1.68*#407.2±21.3*#對照組16513.54±2.32420.3±27.5

3 討論

甲狀腺素是機體生理代謝的必需激素之一，參與蛋白質的合成與代謝，并對血糖、脂肪等營養物質的代謝有廣泛的調節效應［5］。妊娠期機體發生一系列生理性改變，其激素水平變化可影響孕婦的甲狀腺功能，致使甲狀腺素水平出現波動，導致SCH發生［6］。本研究結果顯示，SCH孕婦的外周血TSH水平明顯高于對照組，TT4、FT4水平明顯低于對照組，且采用L-T4干預后，其TSH水平明顯降低，TT4、FT4水平明顯升高。說明應用L-T4干預SCH能夠改善患者的甲狀腺功能，調節甲狀腺激素及其相關激素的整體平衡。實質上，SCH患者缺乏甲狀腺激素，L-T4 可使患者利用外源的甲狀腺素原（T4）在外周組織轉換為活性代謝產物三碘甲狀腺原氨酸（T3），促進對甲狀腺激素在機體內的平衡，這一觀點已被諸多臨床報道所證實［7］。另有研究表明［8］，應用LT4替代可改變甲狀腺內碘化物的攝入及儲存，改善患者的甲狀腺功能，使孕婦機體能量代謝趨于平衡，促進蛋白質的合成，可改善孕婦的代謝及營養狀況，改善妊娠結局。

至于SCH是否會增加不良妊娠結局的發生率、有無必要采用L-T4干預措施，臨床報道缺乏統一性。如，王炎等［9］對廣西桂林地區60例SCH和60例健康孕婦的對比研究顯示SCH患者妊娠期高血壓、貧血、胎兒窘迫、早產及胎盤早剝的發生率均高于健康人群，有必要給予及時干預。而孫笑等［10］對北京地區548例孕產婦的研究結果顯示SCH與不良妊娠結局無明顯相關性。本研究結果顯示，未行L-T4干預的SCH患者的不良妊娠結局總發生率高于對照組，差異最為顯著的是妊娠期高血壓和羊水過少；經L-T4干預后，其不良妊娠結局總發生率與健康人群無異。該結果支持SCH可增加不良妊娠結局發生率這一觀點，并證實適當的L-T4干預能夠降低不良妊娠結局的發生風險。

實質上，不良妊娠結局不僅受到母體影響，還與胎兒發育密切相關，SCH與胎兒發育的關系在近幾年也日漸受到重視。黃冉冉等［11］從中樞神經影像學的角度證實了SCH能夠減退新生兒右側背外側前額-右頂葉后部網絡功能，損傷其空間記憶功能。夏艷、李建寧等［12，13］研究也指出SCH能夠影響胎兒的智力和運動發育。本研究對患兒臍動脈血的葉酸和維生素B12水平進行研究，因前者在DNA和RNA合成過程中及后者在胎兒早期神經元和大腦發育中起重要作用，兩者均是胎兒生長發育的必需物質［14］，故選擇該指標結果顯示，治療組和對照組圍生兒的臍動脈血葉酸和維生素B12水平均高于非治療組；但治療組和對照組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。說明SCH能夠降低胎兒葉酸和維生素B12的水平，從而影響其正常的生長發育；適當的L-T4干預可改善葉酸和維生素B12的攝入量，從而促進胎兒健康發育，這可能是L-T4改善SCH患者妊娠結局的重要機制之一。至于妊娠期SCH與葉酸和維生素B12之間的干預途徑，還需進一步的研究加以證實。

綜上所述，SCH孕婦血清TSH呈高水平，TT4、FT4、葉酸、維生素B12呈低水平，及時應用L-T4替代治療不僅可改善甲狀腺功能，調節甲狀腺相關激素水平，還有助于改善胎兒對葉酸和維生素B12的攝入量，利于胎兒健康發育，但其具體的作用機制尚需進一步研究。

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【Abstracts】 Objective To explore the clinical application signifi cance of levothyrocine（L-T4）to treat subclinical hypothyroidism（SCH）and its effects on the fetal development. Methods 142 patients with SCH were selected and divided into two groups randomly（n1=n2=71）. Patients in the treatment group were given L-T4 replacement therapy，while patients in the non-treatment group given noting. At the same time，165 normal pregnant women during the same period were selected as the control group. The thyroid function，adverse pregnancy outcomes，and umbilical artery serum levels of folic acid and vitamin B12 were compared between groups. Result Before intervention，the TT4 and FT4 level of the treatment group and the non-treatment group were lower than those of the control group（P＜0.05），but there was no signifi cant difference between the treatment group and the non-treatment group（P＞0.05）. After intervention，the TSH level of the treatment group decreased，while TT4 and FT4 level increased，with signifi cant difference compared to the non treatment group（P＜0.05）。There was no signifi cant difference in adverse pregnancy outcomes rate between the treatment group and the control group（P＞0.05），but the adverse pregnancy outcomes rate of non-treatment group were higher than that of the control group（P＜0.05），especially gestational hypertension and oligohydramnios. The umbilical artery serum levels of folic acid and vitamin B12 of the treatment group and the control group were both higher than those of the non-treatment group（P＜0.05），but there was no signifi cant difference between the treatment group and the control group（P＞0.05）. Conclusions Timely application of L-T4 replacement therapy to improve SCH thyroid function is benefi tial for fetal development，and has a positive role.for the prevention of adverse pregnancy outcomes.

Subclinical hypothyroidism Levothyrocine Pregnancy outcome Fetal development

529100 南方醫科大學附屬新會醫院產科