核苷類藥物對(duì)乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭患者Th類細(xì)胞因子的影響及安全性研究

王　瑩，趙紅陽(yáng)

(1.吉林省肝膽病醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130062；2.吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院2012級(jí)5年制)

?

核苷類藥物對(duì)乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭患者Th類細(xì)胞因子的影響及安全性研究

王瑩1，趙紅陽(yáng)2

(1.吉林省肝膽病醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130062；2.吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院2012級(jí)5年制)

在我國(guó)引起肝衰竭的主要病因是乙型肝炎病毒，我國(guó)每年死于乙型肝炎肝衰竭患者為4萬(wàn)-6萬(wàn)，肝衰竭患者每年的治療費(fèi)用平均為每人高達(dá)4-5萬(wàn)元，所以乙型肝炎肝衰竭已經(jīng)成為我國(guó)當(dāng)前危害人民健康、阻礙經(jīng)濟(jì)發(fā)展、影響社會(huì)和諧的重要問(wèn)題[1]。肝衰竭發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，至今仍是研究的熱點(diǎn)。在肝衰竭發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，可觀察到最核心的事件是迅速而廣泛的大量肝細(xì)胞死亡，導(dǎo)致肝臟炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與微循環(huán)障礙[2]。肝衰竭發(fā)生機(jī)制與免疫損傷密切相關(guān)[3]，基于此，針對(duì)乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭患者進(jìn)行核苷類藥物抗病毒治療，并探討其對(duì)Th類細(xì)胞因子的影響及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

2011年1月至2011年10月我院收治的80例采用核苷類藥物治療的乙肝相關(guān)慢性肝衰竭患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期參照2000年全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議制定的《病毒性肝炎防治方案》，2006年的《肝衰竭診療指南》。入組患者分為常規(guī)治療組(20例)和抗病毒治療組(60例)。常規(guī)治療組包括男性15例，女性5例，平均年齡49.4±10.3歲；抗病毒治療組包括男性46例，女性14例，平均年齡48.9±11.8歲。兩組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性(P>0.05)。所有患者均告知知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)為合并有其他病毒性肝炎、藥物及酒精性肝損傷、遺傳代謝性肝臟疾病、自身免疫性疾病、腫瘤，或合并嚴(yán)重的心、腦、肺等臟器器質(zhì)性病變等。

1.2治療方案

1.2.1內(nèi)科治療所有患者進(jìn)行內(nèi)科綜合治療。具體內(nèi)容如下：嚴(yán)密監(jiān)測(cè)一般狀態(tài)、生命體征、癥狀體征、定期及時(shí)復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化。加強(qiáng)基礎(chǔ)支持治療包括原則上應(yīng)臥床休息，給予適量的水分、電解質(zhì)，補(bǔ)充足夠的能量、維生素和微量元素，糾正體內(nèi)的各種代謝失衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。注意熱量補(bǔ)充，鼓勵(lì)經(jīng)口飲食，必要時(shí)給予胃腸外營(yíng)養(yǎng)，每日總熱卡應(yīng)達(dá)到30-35kcal/kg體重。可給與血漿、白蛋白、氨基酸、脂肪乳等支持治療。常規(guī)藥物應(yīng)用前列腺素E1(凱時(shí))，10-40μg/d，應(yīng)用抑酸劑、乳果糖和微生態(tài)制劑。可酌情應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素。其他藥物包括谷胱甘肽(600mg-1200mgBid)甘草酸制劑(甘利欣或美能)、多烯磷脂酰膽堿、免疫調(diào)控藥物胸腺肽(日達(dá)仙等)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生素(HGF) 120mg/d、退黃藥物等。積極防治各種并發(fā)癥，特別是上消化道出血、肝腎綜合征、感染等。必要時(shí)吸氧。治療過(guò)程中出現(xiàn)腹腔感染、嚴(yán)重腹脹影響呼吸循環(huán)功能時(shí)行腹腔穿刺放液。

1.2.2抗病毒治療常規(guī)治療組采用常規(guī)內(nèi)科綜合治療，抗病毒組在內(nèi)科綜合常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用抗病毒治療。患者在充分了解抗病毒治療的療效及安全性的基礎(chǔ)上，依據(jù)自身經(jīng)濟(jì)情況自主選擇抗病毒藥物(包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定)，所有患者均簽署抗病毒治療知情同意書(shū)，存活者繼續(xù)使用。拉米夫定(購(gòu)自葛蘭素威康公司)為100mg/次，每日一次，口服；恩替卡韋(購(gòu)自施貴寶公司)為0.5mg/次，每日一次，口服；替比夫定(購(gòu)自瑞士諾華制藥科技有限公司)為600mg/次，每日一次，口服。

1.3觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前及治療后Th1(IFN-γ)和Th2(IL-6)類細(xì)胞因子及兩組患者并發(fā)癥如肝性腦病、肝腎綜合征、腹膜炎、消化道出血等發(fā)生率。隨訪時(shí)間為24周。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS13.0軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后Th1(IFN-γ)和Th2(IL-6)類細(xì)胞因子水平比較

治療前，兩組Th1(IFN-γ)和Th2(IL-6)類細(xì)胞因子水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組Th1細(xì)胞因子IFN-γ、Th2細(xì)胞因子IL-6水平均顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)。

表1　兩組患者治療前后Th1(IFN-γ)和Th2(IL-6)類細(xì)胞因子水平

注：*與常規(guī)治療組比較，P<0.05

2.2兩組患者肝性腦病、肝腎綜合癥、腹膜炎、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率比較

抗病毒組肝性腦病、肝腎綜合癥、腹膜炎、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率分別為27%、17%、18%及7%，均顯著低于常規(guī)治療組的并發(fā)癥發(fā)生率(P<0.05)。

表2　兩組患者肝性腦病、肝腎綜合癥、腹膜炎、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率

注：*與常規(guī)治療組比較，P<0.05

3　討論

抗病毒藥物能使HBV的復(fù)制迅速受到抑制[4]，減少病毒在肝細(xì)胞間的相互傳播，使新生的肝細(xì)胞免受HBV感染，肝細(xì)胞膜上的靶抗原表達(dá)減少，降低了細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)感染肝細(xì)胞的攻擊，抗病毒治療可有效抑制HBV的復(fù)制[5]，避免反復(fù)多次免疫損傷。Th細(xì)胞在細(xì)胞免疫應(yīng)答過(guò)程中起著重要的輔助作用,Th細(xì)胞的功能分化是近幾年來(lái)基礎(chǔ)免疫學(xué)的一大研究熱點(diǎn)。大部分學(xué)者認(rèn)為,Th1或Th2本身是一個(gè)功能性的概念[6]。根據(jù)所分泌細(xì)胞因子的不同,CD4+Th細(xì)胞可分為Th0,Th1,Th2和Th3 4種亞群，Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ,IL-2,TNF-β和IL-12,他們有利于B細(xì)胞產(chǎn)生有調(diào)理作用的抗體(IgG,IgA)和與補(bǔ)體相結(jié)合的抗體(IgM,IgG); 促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化; 引起T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(CTL)作用和細(xì)胞免疫。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10和IL-13,主要功能為促進(jìn)體液免疫反應(yīng),他們引起較強(qiáng)的抗體反應(yīng)(包括IgE),促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的分化與活化。基于此，本研究通過(guò)觀察采用核苷類藥物治療的乙肝相關(guān)慢性肝衰竭患者治療前、治療后Th1和Th2類細(xì)胞因子的變化，分析乙肝相關(guān)慢性肝衰竭患者抗病毒治療過(guò)程中機(jī)體細(xì)胞免疫功能的變化，本組數(shù)據(jù)顯示，治療前，兩組Th1和Th2類細(xì)胞因子水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組Th1細(xì)胞因子IFN-γ、Th2細(xì)胞因子IL-6水平均顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)。

乙肝本身其實(shí)就會(huì)威脅患者，但是其所帶來(lái)的并發(fā)癥才是導(dǎo)致人們死亡的直接原因,尤其乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭有幾種兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，例如肝性腦病(肝昏迷)，嚴(yán)重肝病導(dǎo)致代謝紊亂，以意識(shí)改變和昏迷為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征；肝腎綜合征(HRS也是一類嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，如腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、腎血管痙攣、廣泛的腎皮質(zhì)缺血是等；出血也是常見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一；原發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎是最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。臨床癥狀常不典型，可有發(fā)熱，多數(shù)為低熱，僅半數(shù)患者有腹部壓痛及反跳痛，便次增加、尿少、腹水增多，發(fā)生原發(fā)性腹膜炎后多使肝功進(jìn)一步惡化。2001年日本Tsubota等[7]對(duì)l0例HBVDNA陽(yáng)性的慢性肝衰竭患者給予拉米夫定口服治療，獲得了較好的療效，且所有的患者中沒(méi)有一例患者因?yàn)樗幬锏母弊饔枚Ｋ帯Ｊ嫘赖确治隽寺蛹毙愿嗡ソ叨唐谑褂枚魈婵f的療效，認(rèn)為HBV相關(guān)性肝衰竭使用恩替卡韋抗病毒治療能提高生存率，降低病人發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，大大延緩和阻止慢性乙肝的疾病進(jìn)展。可見(jiàn)，目前慢性肝衰竭患者的抗病毒治療已取得了一定的經(jīng)驗(yàn)，抗病毒治療可以說(shuō)是有效和安全的[8]。基于此，本研究進(jìn)一步探討了核苷類藥物抗病毒治療乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭對(duì)并發(fā)癥發(fā)生情況的影響，本組數(shù)據(jù)表明，抗病毒組肝性腦病、肝腎綜合癥、腹膜炎、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率分別為27%、17%、18%及7%，均顯著低于常規(guī)治療組的65%、35%、35%及15%(P<0.05)。

[1]李春鳳，郜玉峰，李旭.HBV相關(guān)肝衰竭抗病毒治療研究進(jìn)展[J].實(shí)用肝臟病雜志，2010，13(4)：318.

[2]李蘭娟.肝衰竭發(fā)病機(jī)制及治療[J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2008， 35(4)：217.

[3]李蘭娟.加強(qiáng)肝衰竭發(fā)病機(jī)制和人工肝治療的研究[J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2008，35(4)：217.

[4]游晶，莊林，陳紅英．國(guó)人慢性HBV攜帶者HBV復(fù)制水平與T細(xì)胞亞群變化的關(guān)系[J]．世界華人消化雜志，2007，15(35)：3722.

[5]孟存仁，楊立，王家路，等.細(xì)胞免疫功能對(duì)乙型肝炎病毒復(fù)制及抗病毒治療的意義[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13：2226.

[6]LohrJ,KnoechelB,AbbasAK.RegulatoryTcellsintheperiphery[J].ImmunolRev,2006，212：149.

[7]TsubotaA，AraaeY，SaitohS．LamivudinetIlempyforspontaneouslyoccurringvereacuteexacerbationinchronichepatitisBvirusinfeetiomapreliminarystudy[J]．AmJGastroenterol，2001，96(2)：657.

[8]舒欣，徐啟桓，陳旎．HBeAg陰性乙型肝炎ACLF患者的臨床特征及抗病毒治療短期療效[J]．中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2008，22(6)：481.

吉林省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目(20119004)

1007-4287(2016)08-1323-02

2016-02-25)