2型糖尿病合并肥胖癥患者胰島素抵抗與血清肝酶及膽汁酸的關(guān)系

趙建宇，楊　杰，劉學亮，李梓萌，張宏宇，王　清

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春130033)

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2型糖尿病合并肥胖癥患者胰島素抵抗與血清肝酶及膽汁酸的關(guān)系

趙建宇，楊杰，劉學亮，李梓萌，張宏宇，王清*

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春130033)

2型糖尿病發(fā)病機制的基本環(huán)節(jié)是胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷。肥胖癥與2型糖尿病密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞功能異常與肥胖、胰島素抵抗及2型糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)。臨床上一些肝臟血清酶學標志物如谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)等可能提示肝臟脂肪聚集的程度[1]。膽汁酸(TBA)作為重要的代謝信號分子，參與了糖類、脂肪及能量代謝。我們收集2型糖尿病合并肥胖癥的患者，分析其胰島β細胞功能、胰島素抵抗與血清肝酶及膽汁酸水平的關(guān)系。

1　對象與方法

1.1研究對象與分組

選取在我院內(nèi)分泌科門診及住院治療的初診未治2型糖尿病患者60人。排除標準：1)嚴重的心、肝、腎疾病、腫瘤，及感染性疾病、應激、酮癥、高滲狀態(tài)，2)同時有其他內(nèi)分泌代謝疾病，3)除了非酒精性脂肪性肝病以外的任何肝臟疾病及膽道疾病。根據(jù)2010年中華醫(yī)學會糖尿病學分會制定的代謝綜合征中肥胖的標準定義為BMI≥25kg/m2分為兩組：BMI正常組(NB組，BMI<25kg/m2)和BMI增加組(IB組，BMI≥25kg/m2)。另選擇同期參加門診體檢的30名健康人作為正常對照組。

1.2方法

所有受試者均于空腹測量身高、體重，并計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高(m)2同時采集清晨空腹靜脈血測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、膽汁酸(TBA)。所有受試者均行口服75克葡萄糖耐量試驗(OGTT)和胰島素釋放試驗(放射免疫法)，抽取空腹及2h靜脈血進行檢測。胰島β細胞功能用穩(wěn)態(tài)模型β細胞功能指數(shù)HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)。胰島素抵抗用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR=FINS×FBG/22.5和Matsuda胰島素敏感指數(shù)(ISI)=10000/sqrt(FBG×FINS×OGTT平均葡萄糖×OGTT平均胰島素)。FBG為空腹靜脈血糖，F(xiàn)INS為空腹血清胰島素。

1.3統(tǒng)計學方法

2　結(jié)果

2.1各組胰島素抵抗及胰島β細胞功能的變化見表1，NB組和IB組與正常對照組比較HOMA-β均明顯降低(P<0.05,P<0.05)；HOMA-IR均明顯升高(P<0.05,P<0.05)，ISI均明顯降低(P<0.05,P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。IB組與NB組比較，HOMA-β、HOMA-IR、ISI的差異無統(tǒng)計學意義。

表1　各組檢測指標結(jié)果

2.2各組血清肝酶的變化見表1，NB組與正常對照組比較血清ALT、AST、GGT差異無統(tǒng)計學意義。IB組與正常對照組比較血清ALT、AST、GGT均有所升高，(P<0.05，P<0.05，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。IB組與NB組比較血清ALT、AST、GGT均明顯升高，但差異無統(tǒng)計學意義。

2.3各組血清TBA的變化見表1，NB組與正常對照組比較血清TBA無明顯變化。IB組與正常對照組比較血清TBA明顯降低(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。IB組與NB組比較血清TBA明顯降低，但差異無統(tǒng)計學意義。

2.4Pearson相關(guān)分析胰島素抵抗的相關(guān)因素IB組隨著HOMA-IR的升高，ALT、AST、GGT逐漸升高，(r=0.455，P<0.05；r=0.417，P<0.05；r=0.38，P<0.05)，ISI逐漸降低(r=-0.47，P<0.05),差異有統(tǒng)計學意義。TBA與HOMA-IR無明顯相關(guān)性。NB組、正常對照組HOMA-IR與ALT、AST、GGT及TBA無明顯相關(guān)性。

3　討論

3.1隨著BMI水平的升高，胰島β細胞功能無明顯變化，胰島素抵抗逐漸增強，胰島素敏感性逐漸減低。肥胖患者脂肪細胞肥大，胰島素受體稀疏，與胰島素親和力下降，導致血糖和血脂代謝異常。“脂毒性”可損害胰島β細胞的分泌功能，抑制骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用，促使肝臟糖異生增強，進而加重胰島素抵抗和高血糖狀態(tài)。慢性高血糖的“糖毒性”則可通過氧化應激對β細胞功能造成慢性、進行性的不可逆的損傷；降低胰島β細胞葡萄糖刺激的胰島素分泌并引起胰島素抵抗[2]。

3.2隨著BMI水平的升高，胰島素抵抗的逐漸增強，血清ALT、AST、GGT水平明顯升高。轉(zhuǎn)氨酶改變是胰島素抵抗引起肝臟脂質(zhì)代謝異常和氧化應激增加導致肝細胞損傷以及肝臟脂肪沉積而引起的。有研究表明肝臟血清酶學的標志物如ALT、AST、GGT可能提示肝臟脂肪聚集的程度，也可能作為肥胖或胰島素抵抗的標志物[3]。ALT主要來源于肝臟，有學者認為其是代表肝臟病變最特異的酶學標志物和最佳的肝臟脂肪聚集指標[4]。Adams等的研究結(jié)果表明在排除了其他肝臟疾病之后，以ALT>40U/L診斷的NAFLD是發(fā)生2型糖尿病的重要危險因素[5]。提示早期關(guān)注轉(zhuǎn)氨酶的變化情況并采取積極的干預措施有可能會降低上述代謝相關(guān)疾病發(fā)生的風險[6]。同時這一結(jié)果也提示肝臟脂肪沉積、胰島素抵抗是T2DM的重要發(fā)病機制之一。

3.3T2DM合并肥胖組血清TBA較正常對照組明顯降低。近年來研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸與糖脂及能量代謝關(guān)系密切。T2DM患者或胰島素抵抗者血清膽汁酸代謝及膽汁酸含量發(fā)生變化。膽汁酸通過激活不同的信號通路參與調(diào)節(jié)糖脂代謝[7]。膽汁酸作用于TGR5受體，促進腸道L細胞分泌GLP-1[8]。GLP-1在改善糖尿病癥狀同時還有減輕胰島β細胞凋亡、降低體質(zhì)量等多重效應。膽汁酸激活TGR5受體，激發(fā)線粒體氧化磷酸化，將外周血中的甲狀腺激素T4轉(zhuǎn)化為T3，刺激甲狀腺素受體，增加能量的消耗[9]。法尼醇X受體(FXR)是參與調(diào)控機體代謝的重要轉(zhuǎn)錄因子，膽汁酸作為FXR的內(nèi)源性配體，激活FXR后通過增加PPAR-α和TRB3表達而活化磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶(PEPCK)，從而促進糖異生[10]。FXR激動劑GW4064可通過Foxol和NF4α下調(diào)糖代謝酶的表達而抑制葡萄糖生成[11]。Cariou等的研究表明，F(xiàn)XR基因敲除小鼠存在糖耐量異常和胰島素敏感性降低[12]。通過誘導FXR過表達可抑制肝臟糖異生、促進肝糖元合成，降低血糖水平[13]。以上說明膽汁酸可通過FXR調(diào)節(jié)糖代謝。同時膽汁酸可改善循環(huán)中胰島素敏感性，增加肝臟和肌肉組織對葡萄糖的吸收。現(xiàn)已證實經(jīng)膽汁酸螯合劑治療的T2DM患者其空腹及餐后血糖水平均明顯改善[14]。

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1007-4287(2016)08-1356-02

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