周圍神經病治療應關注的問題

盧祖能

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周圍神經病治療應關注的問題

盧祖能

周圍神經病(peripheral neuropathy)是神經內科常見的問題。由于其表現不一，且原因不同，因此，采取合乎邏輯、有序的臨床方法，對于評估和管理是必要的[1]。評估周圍神經病時，最重要的細節，是確定神經病的分布、類型、持續時間和病程[2]。電診斷(EDX)有助于確定分布，是單神經病、多發性單神經病、神經叢病，還是多發性神經病；確定主要的病理生理類型是脫髓鞘性、還是軸突性[3]。針對不同患者的具體情況，結合臨床、EDX和實驗室檢查[2,4]，可根據亞型和病因學，對大多數神經病變加以分類。通過這種分類，有助于合理評估預后并選擇治療方案[3]。由此，周圍神經病的治療，可分為針對亞型的特定治療以及一般治療。

1　單神經病/嵌壓性神經病

1.1Bell麻痹[5-7]根據臨床經驗，面癱發病后5 d內開始用皮質類固醇治療(強的松60或80 mg/d，口服3 d，以后7 d逐漸減量)，可增加完全恢復患者的比率；3個月和9個月時，完全恢復的幾率顯著提高。根據美國神經病學會(AAN)2012年循證指南，對于新發的Bell麻痹患者，類固醇很可能有效，因此應該予以，這樣可增加面部功能恢復的概率(兩項Ⅰ類研究、A級證據)。對于新發Bell麻痹患者，抗病毒藥物與類固醇聯合應用，增加面部功能恢復的概率不超過7%。由于恢復增加的可能性不大，除了類固醇之外，可能還可以給予患者抗病毒藥治療(C級)。如果打算給予患者抗病毒藥治療，應告知患者抗病毒藥是否獲益尚不確定；另外，即使獲益，充其量也很小。美國耳鼻喉-頭頸外科學會(AAO-HNSF)的臨床實踐指南(CPG)則更具體——“對于≥16歲的Bell麻痹患者，癥狀發生72 h內給于口服激素；除激素外，可給于口服抗病毒治療”。 這兩版指南是互補的。

1.2三叉神經痛[8]根據現有指南，首選藥物仍是卡馬西平，大約70%患者最初能獲得100%疼痛緩解。然而，大多數患者服藥之后有副反應，表現為主要影響CNS，如疲勞，注意力不集中，且藥物互相作用風險較高；第二選擇為奧卡西平，其有效性與卡馬西平一致，但更容易耐受，且藥物相互作用的風險降低(大劑量時低鈉血的風險高)。如果不能使用上述兩種藥物，指南推薦巴氯芬和拉莫三嗪；拉莫三嗪初試劑量25 mg/d，緩慢加量(否則易發生皮疹)；可與卡馬西平或奧卡西平合用。長期的隊列研究顯示普瑞巴林有效。

三叉神經痛手術治療一般分為兩類：一類是姑息性破壞，包括三叉神經根部分損毀(加熱射頻、甘油射頻、球囊壓迫等)，可治療各種原因導致的三叉神經痛，包括非血管受壓所致者；二類是微血管減壓術(MVD)，MVD能使80%患者無痛，遠期不必再行三叉神經痛治療，且超過10～20年的復發率約10%；一項系統評價表明，短期內(≤4年)外科治療最佳方式為MVD。

伽馬刀治療屬于無創性手術，尤其適用于各種治療后均無效或反復發作的頑固性患者，年老體弱的高齡患者，合并高血壓、心臟病、糖尿病的患者，以及不能耐受手術的患者。

1.3坐骨神經痛(椎間盤病變所致者)[9-10]大多數患者無需特殊處理可自行緩解。非手術治療主要是止痛(NSAID可短期緩解疼痛)，以及物理康復治療。關鍵是把握好手術適應證，避免不必要的手術：(1)馬尾綜合征(急診手術)——尿便功能障礙(通常是尿儲留)、肛周和股內側麻木(即呈鞍區分布)、雙下肢疼痛、力弱、麻木；(2)進行性或重度神經功能缺損；(3)4～6周的非手術治療后，仍有持續性運動神經功能障礙；(4)持續性坐骨神經痛(非單純的腰痛)4～6周，臨床和神經體征恒定(在這種情況，并有持續性運動缺損，手術為可選的方法之一，應由患者作出決定)。

1.4特發性臂叢神經病(痛性肌萎縮)[11]由于其自身免疫機制，可考慮使用糖皮質激素和其他免疫調節藥物，以緩解癥狀。在急性(疼痛)期，如果沒有禁忌證，可予以口服強的松，1 mg/kg，1周后逐漸減量，第2周后即停用。就疼痛本身而言，最有效的是長效阿片類+長效NSAID(二者均2次/d)；鎮痛藥(analgesics)一般無效。

1.5上肢的嵌壓綜合征腕管綜合征(CTS)——對于大多數患者而言，最初的治療是采取非手術的方法；在有失神經支配征象的患者，可考慮手術。類固醇注射、夾板、超聲治療、非類固醇類抗炎藥以及口服類固醇，均被批準為一線推薦。夾板腕部固定可防止腕關節屈曲，因此有助于減輕癥狀，夜間特別有用。但這種方法不能防止病情進展；主要用于癥狀較輕的患者，已被證明在數周時間對于減輕癥狀有效，但一年后療效就不顯著了。一般而言，皮質類固醇局部注射或采用簡單的措施(例如，夜間腕部夾板)，如果癥狀無改善，可能必需行腕管的外科減壓術[12-15]。

在肘部特發性尺神經病，基于臨床、神經電生理和影像學特征，現有證據不足以確定最佳治療方案[16-17]。尚不知道何時著手對患者進行保守或手術治療。然而，薈萃分析的結果表明，簡單的減壓以及減壓加轉位，對肘部特發性尺神經病同樣有效，包括神經受損嚴重者。在輕度患者，避免不恰當的運動或不恰當的姿勢，這種保守治療可能可減少主觀不適。反復性創傷、關節炎、腱鞘囊腫或良性腫瘤的壓迫，也可能在腕部或掌部發生尺神經病變。如果是腱鞘囊腫或良性腫瘤的壓迫，可采用外科治療(解除壓迫)。

1.6下肢的嵌壓綜合征[18-19](1)腓神經病變——治療主要是支持性，重要的是防止神經進一步損傷或受壓，足下垂患者直至恢復可能都需要支撐；(2)跗管綜合征——局部注射類固醇治療如果無效，可能有必要行外科減壓；(3)糖尿病、血管病、出血傾向(例如，血友病、抗凝藥物治療)或腹膜后腫瘤可能出現孤立性股神經病，治療應針對病因；(4)隱神經病變——無特異性治療，但應防止神經的進一步損傷；(5)鄰近解剖結構使股外側皮神經過度成角或受壓，特別是妊娠或其他情況導致過度的腰椎前凸，其功能可受損，病程常常為自限性，主要是對癥治療。

2　多發性周圍神經病

在獲得性多發性周圍神經病，基于病因(發病機制)的治療，有可能減輕甚至逆轉病變的進展。

2.1自身免疫性周圍神經病從發病機制來講，神經疾病中約50%有自身免疫的證據，雖然免疫病理不同，但大多可歸為4類[20]：(1)自身免疫性周圍神經病——吉蘭-巴雷綜合征(GBS)和慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病/多發性神經根神經病(CIDP)及其變異型、多灶運動神經病(MMN)和副蛋白抗髓鞘相關糖蛋白(MAG)抗體脫髓鞘性多神經病；(2)神經肌接頭病變；(3)炎性肌病；(4)CNS病變。

病理生理生物標志物和特定治療方法的進展，已改變了我們對周圍神經系統免疫性病變的認識。最初簡單的癥候分類，即急性(GBS)和慢性(CIDP)自身免疫性神經病，現已大大擴展到包括許多亞型的分類[20]。

急性自身免疫性神經病以GBS[21-22]為代表，目前的治療措施相對明確，較多的RCT證據表明，IVIG和血漿置換(PE)有確切療效；根據國外的臨床試驗，不推薦激素。

CIDP是一種少見、但可治療性疾病。臨床經驗表明，大約70%患者免疫調節治療有效；有的患者激素有效，而有的則IVIG或PE獲益更多，特別是純運動型CIDP。一線治療的選擇取決于幾個因素：疾病的嚴重程度；是否為純運動型CIDP：有否長期治療的禁忌和副作用；費用問題；PE或IVIG的可用性。總之，良性者須防止過度治療。短期強化治療可能有助于防止長期使用激素或IVIG[23-26]。

2010年EFNS/PNS指南[23]推薦CIDP的治療：(1)啟動治療——在感覺和運動性CIDP，當存在致殘性癥狀時，應考慮IVIG(A級推薦)或激素(C級推薦)；PE的療效類似(A級推薦)，但耐受性可能差些；在純運動性CIDP，應考慮IVIG作為初始治療(GPP)；(2)維持治療——如果一線治療有效，應考慮連續進行，直至達到最大獲益，然后減量，直至找到最低有效維持劑量(GPP)；如果對治療的反應不充分，或初始治療(IVIG、激素或PE)的維持劑量導致了不良反應，可考慮聯合治療或添加免疫抑制劑/免疫調節藥物(GPP)。

2010年EFNS/PNS指南推薦MMN的治療[27-28]：(1)當殘疾嚴重，達到了需要治療的程度，IVIG應是一線治療(A級)；(2)不推薦激素；(3)如果以IVIG作為初始治療有效，在部分患者，應考慮重復使用IVIG治療(C級)；應根據治療的反應，指導IVIG維持治療的頻度；治療方案一般是每2～4周1 g/kg，或每1～2個月2 g/kg；(4)如果IVIG不是充分有效，可考慮免疫抑制治療。

30%～50%的血管炎患者可出現周圍神經病體征[29-30]。系統性血管炎所致周圍神經病，應遵循基礎疾病治療的指南。在NSVN，可采用激素治療；病情嚴重或呈進行性者，可采用環磷酰胺沖擊治療。有些患者需要長期免疫抑制治療。利妥昔單抗治療血管炎性神經病有效，可作為環磷酰胺的替代；對于ANCA相關的血管炎，利妥昔單抗已得到批準。

值得注意的是，不同類型的慢性獲得性脫髓鞘性多發性神經病，對不同治療方式敏感，因此，臨床上對具體類型的鑒別至關重要。自身免疫性神經病的治療見表1。

表1　自身免疫性神經病的治療* [21-30]

2.2糖尿病神經病(DPN)在得出多發性神經病歸因于糖尿病這一結論之前，重要的是要排除其他原因，例如酒精中毒、維生素缺乏、藥物引起的神經病等。DPN可能表現為不同的模式，包括：(1)多發性神經病——大約70%為混合性(感覺、運動和自主神經)，大約30%以感覺為主；(2)多發性單神經病；(3)單發性單神經病。這些臨床表現可單獨出現，也可以任何組合的形式出現。醫生應了解神經損傷所有可能的模式，因為這對糖尿病患者的評估和治療會產生影響[34]。

神經營養支持治療很重要，包括維生素B1、B12(甲鈷胺)。如果患者為嵌壓性神經病，減壓手術可能獲益。

最近的研究表明，α硫辛酸(300～600 mg/d，靜脈注射，2～4周)是DPN很有價值的治療選擇[35-36]。與目前所用鎮痛藥相比，其耐受性更好、起效更快，除了神經病理性疼痛之外，還可改善感覺異常、麻木、感覺缺失和肌力。臨床實踐中，在有早期神經癥狀者，可選擇α硫辛酸，其臨床改善的可能性更大。當存在共病不適合于使用其他鎮痛藥，或存在心血管自主神經病變時，也應考慮α硫辛酸。

與大多數糖尿病患者不同的是，在糖尿病腰骶神經根神經叢病，免疫治療有效，并且其神經損傷通常隨時間推移而有改善[34]。

關于胰島素治療引起的神經病，對其未認識尚不足；與糖尿病的其他周圍神經表現不同，這種情況是由于過度控制血糖水平造成的[34, 37]。

總體而言，在DPN，目前唯一確定、有效的治療方法，是血糖控制和疼痛管理。對1型糖尿病患者而言，血糖控制可在很大程度上減少神經病的發生，但對2型糖尿病則不然。疼痛管理，現有指南推薦抗驚厥劑和抗抑郁劑(詳后)。

2.3危重病性多神經病(CIP)[38]CIP的診斷標準——(1)患者是危重病(多器官功能障礙和衰竭)；(2)肢體無力或使用呼吸機后拔管困難，排除了心、肺疾病等非神經肌肉原因所致者；(3)存在運動和感覺軸突性多神經病的電生理證據；(4)重復神經刺激時無遞減反應。

CIP無特異性治療。營養、抗氧化、激素療法以及IVIG，可減少CIP的發生率，減輕嚴重程度。在ICU，無論是手術還是非手術患者，強化胰島素療法(血糖水平維持在4.4～6.1 mmol/L)，可減少CIP(通過電生理診斷的)發生率，并減少機械通氣所需的時間。然而，最佳血糖目標不確定，因為用于促進血糖正常的強化胰島素療法，可能增加ICU成人患者的死亡率。

在支持治療方面，取得了較大的進展。很大的變化在ICU方面的進展；早期康復的新框架體系取代了老觀念，不應等到患者臨床上穩定后才開始康復治療。每天反復被動活動，可預防肌肉萎縮。在ICU早期物理療法和職業療法，可提高功能上的獨立性，但肌力不會有大的改善。早期康復應同時做到在危重病患者少用或不用鎮靜劑。

2.4化療藥物引起的周圍神經病在癌癥患者，錳福地吡(mangafodipir)可防止和/或減輕奧沙利鉑所致的周圍神經病[39]。

2.5營養性神經病維生素B12缺乏引起的脊髓亞急性聯合變性，可能出現周圍神經病。對于惡性貧血或吸收不良的患者，需終身應用B12治療；對于糾正血液B12水平異常，以及改善神經系統異常，每日口服大劑量B12片劑(1000～2000 μg)，與每月肌肉注射的效果相同[40]。

3　遺傳性周圍神經病

可大致分為兩組：(1)周圍神經病是唯一或主要的表現，例如CMT；(2)周圍神經病只是疾病表現中的一部分，該病累及神經系統更廣泛區域或累及多系統。尚沒有特定治療，主要在于進行相應的基因檢測，并著手遺傳咨詢；但對其發病機制的研究，已徹底改變了我們對周圍神經系統的理解，并且使得我們能夠開發合理的治療方法[41-42]。

4　對癥/支持治療

在重度運動或感覺功能缺損患者，為防止壓瘡、關節攣縮以及額外的擠壓性周圍神經損傷，護理很重要[1]。

呼吸功能也必須仔細監測——特別是在GBS、CIDP以及白喉性神經病患者——如果肺活量降至1 L以下時，還須做好輔助通氣的準備[22]。

在嚴重感覺遲鈍者，可使用吊架防止寢具與皮膚敏感部位接觸。

對于感覺缺失的肢體，必須加以保護，以免發生諸如熱傷(可破壞組織)等反復的微創傷。皮膚、指甲必須仔細護理[1]。

自主神經功能障礙的癥狀可能很麻煩，特別是糖尿病以及酒精性多發性神經病。穿齊腰高彈力內衣褲、飲食中鹽的補充以及氟氫可的松(0.1～l mg/d、口服)，可能有助于減輕直立性低血壓，但患者必須得到仔細監護以防止臥位高血壓。可能有幫助的其他藥物包括可樂定、米多君、雙氫麥角胺、奧曲肽或β-阻滯劑。在自主神經功能障礙患者，由于夜間臥位時常不能保存鹽和水，因此，有益的措施是囑患者采取半坐位睡眠，而不是臥位睡眠[1]。

度洛西汀(60 mg/d)、普瑞巴林(150 mg/d，1周后增加至300 mg/d；最大劑量600 mg/d)，對于緩解神經性疼痛特別有用。對于緩解某些神經病的刀割樣疼痛，苯妥英(300 mg/d)、卡馬西平(可達1200 mg/d)、美西律(600～900 mg/d)有時也有幫助。如果疼痛較連續，呈燒灼樣或觸物感痛(感覺遲鈍)，阿米替林(睡前25～100 mg)常常有幫助。加巴噴丁(300 mg、tid，隨后根據反應及耐受性逐漸增量)治療各種神經病疼痛有效；類似地，拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸鈉也可能緩解疼痛，但證據尚不充分。在神經性疼痛綜合征，局部使用辣椒辣素也有幫助[43-44]。

關于常見神經病理性疼痛的藥物管理，2010年修訂版EFNS指南推薦如下[44]：(1)糖尿病性神經性疼痛——度洛西汀、加巴噴丁、普瑞巴林、TCA、文拉法辛緩釋劑(一線治療)；阿片類、曲馬多(二/三線)；(2)帶狀皰疹后神經痛——加巴噴丁、普瑞巴林、TCA、利多卡因膏劑(一線)；辣椒堿、阿片類(二/三線)；(3)經典三叉神經痛——卡馬西平、奧卡西平(一線)。

5　展　望

有關周圍神經細胞的基因組分析(genomic analysis)，以及基因修飾(genetic modification)方法的快速進展是可以預期的；加上未來更深程度地認識雪旺細胞和軸突功能障礙的基本病理生理過程，對周圍神經病變的診斷和治療將會得到徹底改變[45]。

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(2015-11-07收稿 2016-02-22修回)

湖北省衛計委重點項目(WJ2015MA007)；武漢市科技局2015年應用基礎研究計劃項目(2015060101010047)

430060武漢大學人民醫院神經內科

R745【文獻標識碼】A

1007-0478(2016)04-0219-06

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.001