脂質沉積性肌病合并阿托伐他汀鈣致橫紋肌溶解癥的臨床及病理特征

馬娟娟　曹非　袁光雷　朱青　陸觀鳳

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脂質沉積性肌病合并阿托伐他汀鈣致橫紋肌溶解癥的臨床及病理特征

馬娟娟曹非袁光雷朱青陸觀鳳

目的研究脂質沉積性肌病(Lipid storage myopathy，LSM)合并阿托伐他汀鈣致橫紋肌溶解癥(Rhabdomyolysis，RM)的臨床表現及病理特征。方法回顧性分析1例LSM合并阿托伐他汀鈣所致RM的臨床和病理學資料。結果本例腦梗死患者在規律服用拜阿司匹林、阿托伐他汀鈣1年后漸出現睜眼困難、飲水嗆咳、四肢乏力。入院查肌酸激酶(CK)水平顯著升高，谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)水平偏高。肌肉活檢：肌原纖維間脂滴輕度增多，部分區域肌纖維變性、橫紋模糊。停用阿托伐他汀鈣8 d后肌酸激酶水平和癥狀完全恢復正常和消失。結論LSM患者既往有阿托伐他汀鈣用藥史，逐漸出現四肢乏力，停用阿托伐他汀鈣后患者癥狀迅速消失，應考慮合并阿托伐他汀鈣致RM，肌原纖維間脂滴輕度增多合并部分區域肌纖維變性、橫紋模糊是肌肉病理特征。

脂質沉積性肌病阿托伐他汀鈣橫紋肌溶解癥病理

脂質沉積性肌病(Lipid storage myopathy，LSM)是肌細胞內長鏈脂肪酸代謝障礙導致脂質沉積的一種代謝綜合征[1]。橫紋肌溶解癥(Rhabdomyolysis，RM)是一組由于各種原因所致的骨骼肌損傷、細胞膜破壞、細胞內容物釋放入血產生的臨床綜合癥，嚴重時可導致急性腎衰竭。近年國內阿托伐他汀鈣致RM的報道呈增加趨勢[2]，但是LSM合并阿托伐他汀鈣致RM者目前報道罕見，本院近期確診1例，現將其臨床表現及病理特征分析如下。

1　臨床資料

患者/女，46歲。因“睜眼困難1年余，四肢乏力4 d。”入院。現病史：患者1年多前漸出現睜眼困難，近來逐漸加重，自覺晨輕暮重，1月前患者出現語速減慢，伴飲水嗆咳，4 d前出現四肢乏力，伴下肢近端肌肉疼痛、頭暈，有口干、惡心、視物模糊、耳鳴及聽力減退，偶有視物旋轉。既往史：2013年5月開始因腦梗死治療規律服用拜阿司匹林(100 mg/d)、阿托伐他汀鈣(10 mg/d)。入院神經內科查體：神志清楚，語速減慢，咽反射稍減弱，伸舌居中，四肢肌肉、肩胛帶、胸鎖乳突肌無萎縮，四肢肌力V-級，肌張力正常，雙下肢腱反射對稱活躍，病理征(-)，共濟運動正常，頸軟，Kernig征(-)，感覺系統檢查無異常，眼外肌疲勞試驗(±)。輔助檢查：2015年8月18日ALT 88 IU/L,肌酸激酶2112 U/L，TnI正常；血常規示白細胞11.93×109/L，N 81.59%。ECG、心臟彩超、肺部X片無異常。入院查ALT 87 U/L,AST 80 U/L,CK 1287 U/L,CK-MB 25 U/L,乳酸脫氫酶 437 U/L,á-羥丁酸脫氫酶 325 U/L，血、尿常規、甲狀腺功能、ENA、腫瘤全套、電解質、抗O、血沉、hCRP、肌鈣蛋白正常。血清寄生蟲抗體陰性。新斯的明試驗陰性。心臟彩超：左室舒張功能減低。婦科B超：子宮肌瘤；右卵巢內所見強回聲，鈣化灶？肺部CT平掃未見明顯腫瘤征象，頭頸磁共振無新發腦梗死及占位病灶。肌電圖+神經傳導速度：(1)受檢肌肉未見異常自發電位，左右肱二頭肌、右三角肌運動單位電位平均時限偏窄(23%～28%)，右肱二頭肌、三角肌多相波增多(22%～28%)。其余所查肌肉運動單位電位平均波幅時限未見異常；(2)左右面神經運動傳導速度潛伏期正常；(3)左右面神經、左腋神經、右股神經重復電刺激低頻區、高頻區未見波幅衰減及遞增。肌內活檢病理檢查：(1)(圖1、圖2)電鏡下可見肌細胞大小及形態無明顯差異；肌細胞內肌原纖維無明顯改變；肌原纖維間脂滴輕度增多，脂滴多散在分布，少數呈“串珠”狀排列，部分區域(肌膜下)伴糖原輕度增多；部分肌細胞間隙輕度增寬，區域性膠原纖維沉積；小血管無明顯改變；肥大細胞易見(圖1～2)；光鏡下可見肌束排列尚規則，部分區域肌纖維變性、橫紋模糊，肌間小血管擴張、充血及脂肪組織浸潤。

圖1可見少許壞死肌纖維細胞(HE染色200倍)

圖2肌纖維內可見空泡(HE染色200倍)

入院后予以復合輔酶、核黃素、營養神經、改善循環治療后患者睜眼逐漸正常，四肢乏力、肌痛逐漸好轉，8 d后復查心肌酶：CK 77 U/L,AST 29 U/L,CK-MB正常，ALT 70 U/L，腎功能正常。隨訪至第3個月患者無睜眼困難、四肢乏力，四肢肌力正常，復查肌酶水平正常。

2　討　論

脂質沉積性肌病(LSM)的病因尚不完全明確，已明確的病因包括原發性肉堿缺乏癥、戊二酸尿癥Ⅱ型，即多種酰基輔酶A脫氫酶缺陷、伴有魚鱗病的中性脂質貯積病、中性脂肪沉積性肌病[3]。LSM臨床表現為無力、肌痛、假性肥大、腱反射減弱、肌源性損害、肌細胞中脂質沉積，核黃素反應型患者預后良好，但機制尚不明確。

LSM主要臨床類型包括①肉堿缺陷病：分為原發性和繼發性；②肉堿轉運缺陷：分為肉堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ缺陷病、肉堿棕櫚酰轉移酶Ⅱ缺陷病和肉堿原脂酰肉堿轉位酶缺陷病；③脫氫酶缺陷；④功能酶缺陷包括長鏈脂酰3-羥脂酸-CoA脫氫酶缺陷病和β-氧化通路的線粒體三功能酶缺陷病；⑤其他包括三脂酰甘油累積病伴長鏈脂肪酸氧化障礙和電子傳遞黃素蛋白、輔酶Q10缺陷病等[4]。其確診需要油紅0或蘇丹黑脂肪染色來確認脂肪在骨骼肌纖維內的異常沉積[5]。致病基因主要ETFA、ETFB或ETFDH基因、LC22A5基因、PLPLA2基因、ABHD5基因，國內關于LSM的病因研究發現，戊二酸尿癥Ⅱ型是LSM最常見的原因，而且多為核黃素反應型，致病基因主要為ETFDH 6[6]。該患者停用阿托伐他汀鈣后給予核黃素治療效果顯著，近期有文獻報道中國人核黃素反應性LSM多是由ETFDH基因突變所致[7]。但因其未查基因，故具體病因尚不能明確。

橫紋肌溶解癥(RML)的診斷標準為①臨床癥狀：肌痛、乏力，CK水平顯著升高可超過正常上限10倍以上；②肌電圖：肌源性損害；③肌肉活檢：非特異性炎癥表現，肌紅蛋白尿。其中臨床癥狀和CK水平升高為主要依據[8]。引起橫紋肌溶解的可能原因有外傷、癲癇、中暑、遺傳酶缺乏、感染、電解質紊亂、攝入藥物等，其中近乎80%的橫紋肌溶解是由藥物引起，藥物引起的橫紋肌溶解常累及腓腸肌和后背肌肉等特定肌肉群，甚至累及全身肌肉，而本例患者累及眼外肌罕見。

本例患者主要表現四肢乏力，下肢近端肌肉疼痛，睜眼困難，檢查提示肌酸激酶水平較正常值升高10倍以上，肌電圖提示肌源性損害，肌鈣蛋白、心臟彩超、甲狀腺功能、ENA、腫瘤全套、電解質、抗O、血沉、新斯的明試驗、肺CT、磁共振等檢查排除了心臟問題引起的肌酸激酶水平升高以及重癥肌無力、副腫瘤綜合征、肌炎、甲亢及腦梗死復發等相關性疾病的可能，患者因腦梗死有長期服用阿托伐他汀鈣、阿司匹林藥物史，且從未復查肌酶及相關指標水平，此次發病病程1年余，停用阿托伐他汀鈣8 d后患者癥狀完全緩解，肌酶水平恢復正常。目前并無阿司匹林導致橫紋肌溶解不良反應的報道，而阿托伐他汀類藥物有引起橫紋肌溶解不良反應的可能，且這兩種藥物并非同一代謝途徑，排除外傷、感染、癲癇、電解質紊亂原因，結合光鏡下可見肌束排列尚規則，部分區域肌纖維變性、橫紋模糊，肌間小血管擴張、充血及脂肪組織浸潤。考慮患者部分橫紋肌溶解與長期服用阿托伐他汀鈣藥物合并脂質沉積性肌病所致可能性大，患者入院后給予復合輔酶、核黃素等治療7 d后復查肌酶等相關指標水平恢復正常。患者四肢乏力、肌痛已基本消失、睜眼正常，隨訪3個月后患者無睜眼困難、四肢乏力，四肢肌力正常，復查肌酶水平正常。進一步佐證了患者部分橫紋肌溶解原因可能是服用阿托伐汀鈣合并脂質沉積性肌病，而非單純脂質沉積性肌病所致。

他汀類屬于HMG-CoA 還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，刺激細胞合成低密度脂蛋白(LDL)受體加速，使肝細胞表面LDL受體數目增多及活性增強，具有顯著降低膽固醇和甘油三酯的作用[9]。他汀作為一種新型降脂類藥物，目前被臨床廣泛應用，但應用該藥物引起的不良反應報道也呈增加趨勢，其中橫紋肌溶解是他汀類藥物嚴重、罕見的不良反應，可能涉及的機制：(1)他汀類在抑制膽固醇合成同時可降低CoQ水平，后者是線粒體呼吸鏈重要組成部分，其缺乏造成線粒體功能紊亂，細胞產生能量減少，從而影響肌肉組織脂質磷酰化氧化過程引起橫紋肌溶解；(2)可能與患者本身的遺傳因素相關[10]。據報道，單用他汀類致橫紋肌溶解發生率約0.1%或更低，美國脂質學會(NLA)他汀安全性評估工作中有關肌肉安全性的評估報道對21項他汀類藥物研究180 000例患者的薈萃分析顯示，他汀治療致橫紋肌溶解高于安慰劑的發生率約為0.1%，聯合用藥致橫紋肌溶解的發生率增高，可達0.5%～2.5%[11]，其可能與藥物相互作用有關。

我國腦卒中患者第1年的復發率高達17.7%[12]，他汀類藥物已經普遍應用于腦卒中的二級預防及治療，中國缺血性腦卒中血脂管理指導規范I級推薦長期使用他汀類可以預防缺血性腦卒中的復發，尤其合并糖尿病的腦卒中患者無論基線LDL水平如何都應在生活方式干預的基礎上加用他汀類藥物治療[12]，可見他汀類在腦卒中臨床應用中的重要性，但在國內近幾年來腦卒中患者使用他汀類引起橫紋肌溶解的報道增多。他汀類引起橫紋肌溶解的發生與年齡呈正相關，>60歲患者占65.63%[13]，腦卒中患者多為老年人，常合并原發性高血壓病、糖尿病等多系統疾病，屬于他汀類藥物致橫紋肌溶解的易感人群。此外，腦卒中患者常伴有智力下降、語言障礙、肌力減退，可掩蓋橫紋肌損傷的臨床癥狀，易漏診、誤診。本病例橫紋肌溶解不僅累及四肢，還出現睜眼困難，以往橫紋肌溶解病例中尚未報道過，難以與重癥肌無力鑒別，易誤診，而橫紋肌溶解少見、罕見的臨床表現更增加了診斷的難度。腦卒中患者使用他汀類時如何預防橫紋肌溶解的發生以及發生后的治療已成為臨床工作者需要關注的問題。腎功能異常、甲狀腺功能低下、個人或家族遺傳性肌病史、既往他汀或貝特類藥物 (纖維酸衍生物) 肌損傷史、既往肝病史和/或大量飲酒、高齡等易感橫紋肌溶解癥的腦卒中患者在使用他汀類藥物前應檢測肌酸激酶水平以及使用過程中注意患者有無肌痛、抽筋或無力等表現，定期檢測肌酸激酶水平、肝腎功、尿常規，注意避免與他汀類同代謝途徑的藥物合用，以防止血藥水平增加導致肌病及其他不良反應，如阿托伐他汀與氯吡格雷、西洛他唑同為CYP3A4酶代謝，應避免合用，同時應注意腦卒中個體化劑量使用或輔助使用輔酶Q10減少橫紋肌溶解發生率，Bargossi等的研究表明補充外源性輔酶Q10可對抗因使用他汀類藥物所致的輔酶Q10減少。目前已有報道表明輔酶Q10可逆轉他汀類藥物引起的多種不良反應，在橫紋肌溶解的救治中亦表現出明顯效果[14-16]。當出現橫紋肌溶解不良反應后應立即停用當前所使用的他汀類藥物及早期液體復蘇等綜合治療，出現橫紋肌溶解的腦卒中患者后期可使用致橫紋肌溶解發生率更低的其他降脂藥替代治療，如氯伐他汀等，或者使用選擇性抑制膽固醇吸收的藥物如依折麥布等有效、不良反應更少的藥物。

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(2015-12-10收稿2016-04-16修回)

430074武漢，華中科技大學醫院神經內科(馬娟娟)；華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院神經內科[曹非(通信作者)袁光雷朱青陸觀鳳]

R741

A

1007-0478(2016)04-0282-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.018