多烯磷脂酰膽堿聯合阿德福韋酯對拉米夫定耐藥乙型肝炎的療效

崔　玲，王　麗，張玉林

(1.新鄉市傳染病醫院四病區，新鄉　453000；2.新鄉市傳染病醫院二病區，新鄉　453000；3.首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病消化中心，北京市肝病研究所，北京　100069)

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多烯磷脂酰膽堿聯合阿德福韋酯對拉米夫定耐藥乙型肝炎的療效

崔玲1，王麗2，張玉林3

(1.新鄉市傳染病醫院四病區，新鄉453000；2.新鄉市傳染病醫院二病區，新鄉453000；3.首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病消化中心，北京市肝病研究所，北京100069)

目的 探討阿德福韋酯聯用多烯磷脂酰膽堿對耐拉米夫定慢性乙型肝炎的療效及其安全性。方法選取醫院收治的拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者120例，隨機分為治療組與對照組，治療組給予多烯磷脂酰膽堿聯合阿德福韋酯，對照組單純給予阿德福韋酯。對比2組患者治療前后肝功能變化、HBVDNA及HBeAg陽性患者陰轉率，并在治療后對2組患者耐藥基因的變異率及不良反應的發生情況進行對比。結果與治療前比較，治療組與對照組患者的肝功能指標ALT、TBil和AST均顯著降低，ALB水平顯著升高。與對照組比較，治療組肝功能指標水平改善更顯著；治療組HBVDNA陰轉率及HBeAg陰轉率顯著升高，耐藥基因變異率顯著降低(P<0.05)；治療組出現1例(1.67%)乏力，對照組出現2例(3.33%)肌酸酶升高。結論多烯磷脂酰膽堿聯合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎療效顯著，安全性高。

多烯磷脂酰膽堿；阿德福韋酯；慢性乙型肝炎；耐藥；臨床療效

慢性乙型肝炎是進展性和持續性的感染性疾病，拉米夫定的上市，使得乙型肝炎患者的生化學和病毒學在一定程度上得到控制[1-2]。但是隨著拉米夫定的廣泛應用，乙型肝炎病毒對拉米夫定的耐藥率逐年升高，一些對拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者因得不到控制而病情加重，甚至發展到重型肝炎[3]。本研究旨在探討多烯磷脂酰膽堿聯合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的臨床療效及其安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料在2011年4月～2015年8月我院收治的拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者中，選取120例。納入標準：均符合慢性乙型肝炎的診斷標準；接受8個月以上拉米夫定治療，在治療的過程中確定為HBVDNA≥1×105拷貝/mL和YMDD變異。排除標準：伴有其他肝臟疾病的患者；伴有人類免疫缺陷病毒的患者；哺乳期或者妊娠期的患者。120例患者應用隨機數字表法分為治療組與對照組各60例。治療組男37例，女23例，年齡24～62歲，平均年齡42.5±9.7歲；對照組男32例，女28例，年齡25～60歲，平均年齡40.8±8.6歲。2組患者年齡、性別對比差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法根據2組患者的情況給予降酶、保肝、預防并發癥及退黃等對癥治療。治療組患者給予多烯磷脂酰膽堿聯合阿德福韋酯治療，口服多烯磷脂酰膽堿456mg(賽諾菲安萬特北京制藥有限公司)，規格：228mg，1日1次，同時服用阿德福韋酯10mg(葛蘭素史克(天津)有限公司)，規格：10mg，1日1次，對照組患者單純給予阿德福韋酯進行治療，方法同治療組。2組患者的治療療程至少48周。

1.3觀察指標治療前后檢測2組患者血漿HBVDNA、肝功能指標(ALT、TBil、ALB、PTA)和HBeAg陰轉率。在治療48周后檢測患者的基因耐藥情況。其中HBVDNA的檢測應用熒光定量PCR法，肝功能檢測應用Au2700 全自動生化儀及配套試劑(日本奧林巴斯公司)；應用RT區PCR產物直接測序法檢測基因耐藥。并觀察2組患者不良反應發生情況。

2　結果

2.1治療前后2組患者肝功能變化對比與治療前相比，治療組與對照組患者的肝功能指標ALT、TBil和AST均顯著降低，ALB水平顯著升高，且與對照組相比，治療組患者肝功能指標水平改善更顯著，差異具有統計學意義，見表1。

表1治療前后2組患者肝功能變化比較

注：與治療前比#P<0.05，與對照組比*P<0.05。

2.22組患者治療后HBVDNA和HBeAg陰轉率及耐藥基因變異率比較與對照組對比，治療組患者的HBVDNA和HBeAg陰轉率顯著升高，耐藥基因變異率顯著降低，差異有統計學意義，見表2。

2.3治療組與對照組不良反應發生情況對比治療組患者出現1例(1.67%)乏力，對照組患者出現2例(3.33%)肌酸酶升高，2組患者不良反應發生率對比，差異無統計學意義(P>0.05)。

表22組患者治療后HBVDNA和HBeAg陰轉率及耐藥基因變異率比較

Tab.2ComparisonofDNAHBVandHBeAgnegativeconversionrateanddrugresistantgenemutationratebetweentreatmentgroupandcontrolgroupbeforeandafterthetreatment(n/%)

3　討論

根據以往研究可知，慢性乙型肝炎患者在治療第1年拉米夫定耐藥發生率為14%，第2年增高至38%，在治療4年后高達66%，甚至更高，且部分出現拉米夫定耐藥的患者可出現肝病進展或者轉為重型肝炎[4-5]。近年來，阿德福韋酯因其耐藥發生率低、價格便宜及服用方便等特點，已成為臨床上抗病毒治療的常用藥物。阿德福韋酯在口服后能迅速代謝為母體藥物阿德福韋[6]。相關臨床研究顯示，阿德福韋對HBVDNA的復制具有顯著抑制作用，同時對YMDD變異株和野生株也存在抑制作用。雖然阿德福韋酯對慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療具有明確的療效[7-9]，但其對肝臟的保護作用還具有一定的局限性，為了提高拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的治療效果，本研究中聯用多烯磷脂酰膽堿治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎，為臨床研究提供依據。

多烯磷脂酰膽堿與內源性軟磷脂具有相同的化學結構，在靜脈或口服應用后，能夠滲入到亞細胞膜和細胞膜內，主動與細胞器膜及肝細胞膜結合，逐漸成為生物膜的一部分，使得膜的穩定性、完整性和流動性增加[10]。多烯磷脂酰膽堿能夠修復被破壞的肝細胞膜，減弱脂質過氧化和氧應激反應，對肝細胞凋亡具有抑制作用，能夠從多方面對肝細胞起到保護作用，避免肝細胞的損害[11-12]。研究結果顯示，治療組較對照組肝功能改善更顯著，提示加用多烯磷脂酰膽堿能夠提高對肝細胞的修復作用，進而增強肝功能。此外，治療組患者的HBVDNA陰轉率及HBeAg陰轉率較對照組顯著升高，提示聯合治療具備更好的病毒學應答和血清生化學應答；和對照組比較，治療組耐藥基因變異率也顯著降低，提示聯合治療能夠降低新的耐藥情況的發生。2組患者均未出現嚴重的不良反應，且相應的不良反應均在對癥處理后緩解，提示具有較高的安全性。

綜上所述，多烯磷脂酰膽堿聯合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎療效顯著，安全性高，值得臨床推廣應用。

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Analysis of curative effects of polyene phosphatidylcholine combined with adefovir dipivoxil in lamivudine resistant chronic hepatitis B

CUI Ling1，WANG Li2，ZHANG Yulin3

(1.TheFourthWards，XinxiangInfectiousDiseaseHospital，Xinxiang453000，China；2.TheSecondWards，XinxiangInfectiousDiseaseHospital，Xinxiang453000，China；3.BeijingYouanHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity，BeijingInstituteofHepatology，Beijing100069，China)

ObjectiveToinvestigatetheclinicalcurativeeffectandthesafetyofpolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxilinthetreatmentoflamivudineresistantchronichepatitisBhepatitis.MethodFromApril2011toAugust2015inthehospitallamivudine-resistantchronichepatitisBpatients120caseswererandomlydividedintotreatmentgroupandcontrolgroup.Thetreatmentgroupweretreatedwithpolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxiltreatment，whilethecontrolgroupwereadministeredadefoviralone.Theliverfunction，HBVDNAandHBeAg-positivepatientsnegativerate，drug-resistantgenemutationrateandtheincidenceofadversereactionswerecomparedbeforeandafterthetreatment.ResultTheliverfunctionindexALT，TBIL，ASTweresignificantlydecreased，ALBlevelsignificantlyincreased，andtheliverfunctionindexlevelwasimprovedsignificantly；theHBVDNAnegativeconversionrateofHBeAgnegativeconversionratewassignificantlyincreased，theresistancegenemutationratedecreasedsignificantly(P<0.05)；treatmentgroupoccurred1case(1.67%)adversedrugreaction，fatigue，whilethecontrolgrouppatientsoccurred2cases(3.33%)，creatineenzymeelevations.The2groupsshowednosignificantdifference.ConclusionPolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxilinthetreatmentoflamivudineresistantchronichepatitisshowedgoodcurativeeffect，highsafety，andisworthyofclinicalapplication.

phosphatidylcholine；adefovirdipivoxil；chronichepatitisb；drugresistance；clinicalcurativeeffect

國家自然科學基金項目(編號：81371399)；國家十二五重大科技專項基金項目(編號：2012ZX10001-002，2012ZX10001-003，2012ZX10001-004)

10.3969/j.issn.1004-2407.2016.05.021

R978.7

A

1004-2407(2016)05-0511-03

2016-03-23)