基于門急診處方分析和評價兒童患者超說明書用藥情況

彭評志，蒙光義，龐家蓮，莫金權，嚴浩林，羅贊君

(1.玉林市第一人民醫院， 玉林　537000； 2.玉林市中醫醫院，玉林　537000)

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基于門急診處方分析和評價兒童患者超說明書用藥情況

彭評志1，蒙光義1，龐家蓮1，莫金權1，嚴浩林1，羅贊君2

(1.玉林市第一人民醫院， 玉林537000； 2.玉林市中醫醫院，玉林537000)

目的基于門急診處方點評，調查和分析門急診兒童處方藥品超說明書用藥情況，評價其相關危險因素，為促進兒童合理用藥提供基數數據。方法抽取2012～2014年玉林市第一人民醫院門急診兒童處方，以藥品說明書為依據，判斷超說明書用藥情況，分析超說明書用藥類型、以及各年齡段超說明書用藥發生率等情況。結果共抽取1 883張處方，含4 962條用藥記錄，其中超說明書用藥處方737張(39.14%)；超說明書用藥記錄960條(19.35%)。超說明書用藥類型中居前3位的分別為未提及兒童用藥信息(53.13%)、給藥劑量(16.04%)和給藥頻次(11.14%)。變態反應性疾病、神經系統疾病和全身感染性疾病居前3位。超說明書用藥高發生率前3位的單品種藥品為注射用單磷酸阿糖腺苷(18.85%)、注射用乳糖酸阿奇霉素(9.27%)和注射用頭孢呋辛鈉(4.79%)。處方數和用藥記錄方面的超說明書用藥情況發生率在各年齡階段均有顯著性差異(P<0.01)，發生率不同或不全相同。超說明書用藥發生的風險與使用非基本藥物有關(P<0.01)。結論門急診中兒童處方超說明書用藥情況普遍，藥品說明書中兒童用藥信息嚴重缺乏，需要國家規范可能日趨嚴重的超說明書用藥行為，為兒童用藥提供更多科學的循證依據。

超說明書用藥；兒童；門急診處方

研究顯示，兒童在門診就診時處方超說明書用藥發生率為30%～90%[1-2]。研究和探討門急診兒童超說明書用藥情況的現狀和基線，有利于指導門急診兒童用藥的合理性和安全性。本研究以門急診兒童處方為研究對象，分析和評價兒童患者超說明書用藥情況，為解決我國醫療機構兒童超說明書用藥問題提供基線數據。

1　資料與方法

1.1處方抽樣選取2012～2014年每月16日作為抽樣日，隨機抽取每個抽樣日的門急診處方100張，從中篩選出所有18歲以下的兒童處方作為研究對象，最終共篩選出1 883張處方。

1.2超說明書用藥情況判斷根據藥品說明書，對每張處方評價，主要根據以下指標判斷各條用藥醫囑超說明書情況：適應證；用量(劑量范圍±20%)；用法(給藥次數，給藥途徑)；用藥人群(未提及兒童用藥信息，年齡)。與說明書不相符者判為超說明書用藥。

(1)適應證：處方中診斷疾病可能出現的癥狀及其治療符合藥品說明書標注的適應證時，不判定為超說明書用藥；處方中臨床診斷以主訴癥狀為主，判斷時則嚴格限定在該癥狀所適宜的用藥。

(2)給藥劑量：超出說明書規定劑量±20%，判為超給藥劑量用藥[3]。若提及可予兒童使用，卻未注明具體用法用量，如“兒童使用前請咨詢醫師或藥師”、“兒童用藥酌減”、“兒童應在成人監護下使用”等情況不判斷為超說明書用藥。

(3)用法：如給藥頻次超過或少于說明書限定次數，視為超說明書用藥；給藥途徑與藥品說明書不符，視為超說明書用藥。

(4)評價過程中發現存在“兒童未進行該項試驗且無可靠參考文獻”或“無兒童用法”的記錄，單列為一類進行統計；藥品說明書中未提及可予兒童使用或低于說明書限定的年齡者，均視為超年齡用藥[4]。

(5)禁忌證：用藥與說明書明確規定為禁忌證相符的，視為超說明書用藥。

1.3年齡分段新生兒(0～28d)、嬰幼兒(1個月～3歲)、學齡前期(3～6歲)、學齡期(6～12歲)和青春期(12～18歲)[5]。

1.4統計方法采用MicrosoftExcel2003采集患兒年齡、體質量、臨床診斷和用藥醫囑等數據分析兒童超說明書用藥情況。采用χ2檢驗比較各年齡段超說明用藥情況發生率的差異，采用Logistic回歸模型單因素分析年齡、性別、基本藥物與超說明書用藥發生率的危險關系(以OR值表示)，數據采用SPSS13.0統計軟件進行分析，均以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1超說明書用藥發生率結果顯示，門急診處方及相關用藥紀錄超說明書用藥發生率均較高。見表1。

表1抽樣量和超說明書用藥發生率

Tab.1Sampleamountandtheproportionsofdrugswithoff-labeluse

項目抽樣總量超說明書用藥超說明書用藥發生率(%)處方/張188373739.14用藥記錄/條496296019.35平均處方用藥/種2.641.30-

2.2超說明書用藥類型所有用藥記錄中，除給藥途徑和禁忌證外，其他如未提及兒童用藥信息、給藥劑量和給藥頻次等均發生不同程度的超說明書用藥現象。結果見表2～3。

表2超說明書用藥的分類及所占的比例

Tab.2Classificationofdrugswithoff-labeluseandtheproportions

超說明書用藥類型超說明書用藥記錄/條構成比(%)未提及兒童用藥信息51053.13給藥劑量15416.04給藥頻次10711.14年齡超范圍868.96超適應證798.23超溶媒242.50給藥途徑00禁忌證00

2.3不同年齡段超說明書用藥發生率及其超說明書用藥類型所抽取的兒童處方以嬰幼兒和學齡前為主，各年齡組處方均有超說明書用藥情況，除新生兒組及青春期組外，其余各組超說明書用藥發生率基本相當。χ2檢驗結果顯示，各年齡組在處方數和用藥記錄方面的超說明書用藥情況發生率差異有統計學意義(P<0.01)，各組均以“未提及兒童用藥信息”最常見。結果見表4～5。

表3超說明書用藥前5位藥品及構成比

Tab.3Thetop5drugswithoff-labeluseandtheproportion

藥物名稱超說明書用藥記錄/條構成比/%注射用單磷酸阿糖腺苷18118.85注射用乳糖酸阿奇霉素899.27注射用頭孢呋辛鈉464.79注射用鹽酸頭孢甲肟373.85核黃素磷酸鈉注射液或注射用磷酸鈉核黃素293.02

表4不同年齡超說明書用藥發生率

Tab.4Theproportionofdrugswithoff-labeluseindifferentages

分組處方總數/張構成比/%超說明書用藥處方/張超說明書用藥發生率/%平均處方用藥/種用藥記錄總數/條構成比/%超說明書用藥記錄數/%超說明書用藥發生率/%新生兒60.32350.001.67100.20440.00嬰幼兒120964.2051042.182.63317563.9966420.91學齡前35318.7512836.262.6392718.6817318.66學齡期22211.797935.592.6759311.9510117.03青春期934.941718.282.762575.18187.00χ2值24.39435.134P值0.0000.000

表5不同年齡段超說明書用藥類型

Tab.5Classificationofdrugswithoff-labeluseindifferentages

分組未提及兒童用藥信息給藥劑量給藥頻次年齡超范圍超適應證超溶媒給藥途徑禁忌證新生兒20100100嬰幼兒3591168152401600學齡前9126141922100學齡期501081512600青春期82305000

2.4不同疾病或癥狀用藥中超說明書用藥的情況門急診處方中以呼吸系統疾病所占處方比例最高，其次為全身感染性疾病和消化道系統疾病。各疾病系統分類中，以變態反應性疾病超說明書用藥比例最高，其次為神經系統疾病和全身感染性疾病。結果見表6。

表6門急診兒童處方中不同系統疾病超說明書用藥處方比例

Tab.6Proportionofoff-labeluseprescriptionsfordifferentsystemdiseasesinpediatricemergencyandoutpatientprescriptions

疾病分類處方數/張超說明書用藥處方數/張比例/%變態反應性疾病291448.28神經系統疾病1044947.11全身感染性疾病1898746.03發熱待查疾病482245.83五官科疾病1074844.86呼吸系統疾病117445939.10血液系統疾病7228.57疾病分類處方數/張超說明書用藥處方數/張比例/%其他疾病351028.57消化系統疾病1444027.78骨骼肌肉系統疾病13323.08循環系統疾病6116.67營養缺乏癥18211.11泌尿生殖系統疾病700內分泌系統疾病200

2.5超說明書用藥記錄構成比居前5位藥品的情況以是否超說明書用藥為因變量，以年齡、性別和基本藥物等相關因素為自變量，進行單因素分析。結果顯示，新生兒發生超說明書用藥風險是青春期的8.852倍，差異有統計學意義(P<0.01)；國家基本藥物發生超說明書用藥風險比非基本藥物低(P<0.01)，為非基本藥物的0.735倍。而男性患兒與女性患兒發生超說明書用藥風險差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表7。

表7 門急診兒童超說明書用藥各危險因素單因素分析結果

Tab.7Univariateanalysisoftheriskfactorsforoff-labeluseprescriptions

項目用藥醫囑數/條超說明書用藥醫囑數/條OR值(95%CI)P值年齡新生兒104嬰幼兒31756642.251(0.709～8.960)0.153學齡前9271732.906(0.811～10.408)0.101學齡期5931013.248(0.900～11.717)0.072青春期257188.852(2.288～34.241)0.002性別男28775510.971(0.842～1.119)0.683女2085409基本藥物基藥20833460.735(0.635～0.850)0.000非基藥2879614

3　討論

超說明書用藥現象在全球范圍內普遍存在，尤其在兒童、孕婦等特殊人群用藥方面更為突出。本研究以連貫性抽取2012年～2014年每月16日門急診患兒處方為調查對象，抽樣跨度時間長，減少了季節性疾病等因素的影響；抽樣量較大，能較好代表醫院近3年門急診兒童患者超說明書用藥的情況。研究結果顯示，門急診兒童處方中超說明書用藥處方占39.14%，有19.35%的用藥記錄為超說明書用藥。

我院門急診兒童處方主要的超說明書用藥類型為未提及兒童用藥信息、給藥劑量和給藥頻次，共占超說明書用藥的80.31%。其中，未提及兒童用藥信息構成比例最高，占53.13%，應作為規范超說明書用藥的重點內容。導致超說明書用藥現象普遍存在的主要原因是，兒童用藥品缺乏上市后臨床試驗數據，說明書兒童用藥信息缺乏或不全。例如，我院注射用單磷酸阿糖腺苷是超說明書用藥居首位的藥物，占18.85%，臨床醫生將此藥作為抗病毒治療的主要藥物。由于該藥說明書中兒童用藥項中提示“尚不明確”，臨床醫師為兒童患者開具的處方只能憑經驗用藥，存在較大的用藥安全隱患。袁琳等[6]調查研究顯示，單磷酸阿糖腺苷在兒科門急診中的使用往往存在選藥不合理、用藥依據不足和超適應證用藥等情況。單磷酸阿糖腺苷注射劑型說明書中對藥物不良反應描述較少，兒童用藥安全性未得到證實，因此應慎用于兒童患者。

兒童超說明書問題中，給藥劑量和給藥頻次問題往往同時發生，主要表現為超劑量給藥和減少給藥頻次。臨床醫生在沒有高質量循證醫學證據支持下，更多地是依賴于自己的臨床用藥經驗，如注射用頭孢呋辛鈉、注射用鹽酸頭孢甲肟等頭孢菌素類，為時間依賴型抗菌藥物，原則上應該每日多次給藥。但實際上臨床醫生常常都是每日給藥1次，且每次給藥劑量遠遠大于說明書規定的劑量。

超適應證和年齡超范圍用藥也存在著一定的關聯性。年齡超范圍即藥品說明書中未提及可予兒童使用或低于說明書限定的年齡給藥。有時兒科醫生因為治療需要而參照成人用藥導致出現年齡超范圍和超適應證同時存在等情形。我院超年齡范圍用藥最多的藥物是注射用乳糖酸阿奇霉素，不同廠家不同規格說明書不盡相同，如輝瑞公司的注射用阿奇霉素說明書中標注“注射用阿奇霉素在16歲以下兒童和青少年中應用的療效和安全性尚未證實”，而沈陽第一制藥公司的乳糖酸阿奇霉素說明書中兒童用藥項中多提到“16歲以下患者使用本品的安全性尚不清楚”。但大多數阿奇霉素注射劑藥品說明書適應證項中僅為“社區獲得性肺炎”和“盆腔炎疾病”。研究表明，乳糖酸阿奇霉素對小兒支氣管炎是一種安全高效的治療方法[7]。而我院在上呼吸道感染(如診斷咽炎、扁桃體炎)的小兒患者中，多數聯合或單獨使用阿奇霉素注射劑治療，屬于既超適應證又超年齡范圍用藥。研究顯示，醫生盲目增大用藥劑量、延長用藥時間的超常規使用是阿奇霉素誘發嚴重不良反應的重要原因[8]。

研究發現，門急診處方中以呼吸系統疾病所占處方比例最高，其次為全身感染性疾病和消化道系統疾病。研究顯示，住院患者呼吸系統疾病的治療普遍存在超劑量、超適應證用藥現象，其合理性、安全性和確定性均值得商榷[9]。但在各系統疾病用藥劑量中，超說明書用藥比例最高的疾病類型為變態反應性疾病。門急診處方中各年齡階段在處方數和用藥記錄方面超說明書用藥情況的發生率差異均有統計學意義(P<0.01)。推測其原因可能與各年齡階段患兒所患主要系統疾病不同進而使用藥品不同有關。

通過采用Logistic回歸模型進行單因素分析，結果顯示，超說明書用藥風險的發生與患兒性別無關(P>0.05)，但與年齡階段有關(P<0.01)，新生兒發生超說明書用藥風險是青春期的8.852倍，推測可能與新生兒適用的藥品種類嚴重缺乏有關，同時也可能與新生兒常超劑量使用有關。

綜上所述，門急診兒童處方中發生超說明書用藥現象的比例較高，主要原因與藥品說明書中未提及兒童用藥信息、超劑量給藥和給藥頻次不足有關，其根本原因與適應兒童使用的藥品和劑型嚴重缺乏、現有藥品說明書內容陳舊無法適應臨床治療不斷發展的需要有關。同時，醫療機構行政職能部門需要多鼓勵和促進國家基本藥物的使用，以促進和提高兒童用藥的合理性和安全性，降低超說明書用藥發生的風險。

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Evaluation of the off-label drug use in pediatric patients based on the analysis of outpatient and emergency prescriptions

PENG Pingzhi1， MENG Guangyi1， PANG Jialian1， MO Jinquan1， YAN Haolin1， LUO Zanjun2

(1.The First People′s Hospital of Yulin City，Yulin 537000，China； 2.Yulin Traditional Chinese Medicine Hospital，Yulin 537000，China)

ObjectiveToanalyzeandevaluatethepresentsituationofoff-labeldruguseinchildrenaccordingtotheoutpatientandemergencyprescription，andanalyzeitspossibleriskfactors，soastoprovidethebasicdataforoff-labeldruguseandimprovetherationaldrugusageinchildren.MethodsTheoutpatientandemergencyprescriptionswerecollectedinthefirstpeople′shospitalofYulincityfrom2012-2014.Accordingtodruginstructions，off-labeldruguseofprescriptionsofallselectedchildrenwasanalyzedinthecategoryofoff-labeldruguseandincidencerateofoff-labeldruguseindifferentages.Therelationshipbetweenoff-labeluseanddifferentages，sex，essentialmedicineswasobtainedbylogisticregressionanalysis.ResultsTotally1 883prescriptionswerecollected，and737prescriptionswereoff-labeldruguseaccountingfor39.14%，and4 962medicationrecordswereanalyzed，inwhich960medicationrecordswereoff-labeldruguseaccountingfor19.35%.Themaincategoriesofoff-labeldrugusewerenopediatricinformation(53.13%)，dosage(16.04%)andfrequencyofadministration(11.14%).Thetop3systemicdiseasewithhighestincidencerateofoff-labeldrugusewereallergicdisease，nervoussystemdiseaseandinfectiousdiseases.Thetop3drugswithhighestincidencerateofoff-labeldrugusewereadeninearabinosidemonophosphate(18.85%)，lactoseacidazithromycin(9.27%)，andcefuroxime(4.79%).Incidencerateofoff-labeldruguseofdifferentagesweresignificanlydifferentinprescriptionsandmedicationrecords(P<0.01).Theoff-labeluseriskswererelatedwithnonessentialdrugsusage(P<0.01).ConclusionTheoff-labeldruguseofpediatricoutpatientandemergencydepartmentiscommoninchildren.Thedrugsinstructionslackpediatricinformation，soitisnecessarytoregulateandstandardizetheoff-labeldruguseforchildren，andprovidemoreevidenceforpediatricmedication.

off-labeldruguse；children；outpatientandemergencyprescription

10.3969/j.issn.1004-2407.2016.05.031

R969.3

A

1004-2407(2016)05-0539-05

2015-11-21)