扶正抗癌方聯合化療治療肝胃不和型胃癌效應觀察

王小龍　徐　彬　周　雷　馬俊杰,2　李智強　徐增柏

(1 南京中醫藥大學教學醫院,江蘇省沭陽縣中醫院腫瘤科，宿遷,223600； 2 南京中醫藥大學基礎醫學院，南京，210046)

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扶正抗癌方聯合化療治療肝胃不和型胃癌效應觀察

王小龍1徐彬1周雷1馬俊杰1,2李智強1徐增柏1

(1 南京中醫藥大學教學醫院,江蘇省沭陽縣中醫院腫瘤科，宿遷,223600； 2 南京中醫藥大學基礎醫學院，南京，210046)

目的：觀察扶正抗癌方聯合西藥治療肝胃不和型胃癌的療效及機制。方法：將41例胃癌患者隨機分為治療組和對照組，均給予多西他賽40 mg/m2，第1，8天，靜脈滴注1 h，并常規給予抗過敏預處理；奧沙利鉑75 mg/m2，第1天，靜脈滴注2 h；21 d為1個周期，共化療2個周期。對照組21例在此基礎上加服安慰劑；治療組20例在上述治療的基礎上加用扶正抗癌方，治療1個療程(40 d)。療程結束后，判定療效，觀測臨床癥狀、癥狀積分、不良反應及免疫指標等。結果：治療組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，免疫功能相關指標優于對照組(P<0.05)，KPS評分(卡氏生活質量評分)顯著優于對照組(P<0.05)。結論：扶正抗癌方聯合西藥治療肝胃不和型胃癌療效滿意，無嚴重不良反應，可顯著改善免疫功能及生存狀況，值得推廣應用。

扶正抗癌方；中醫藥；化療；肝胃不和；胃癌

胃癌的病發率及死亡率均很高[1]，目前多聯合采用手術、化療等方案治療[2]。手術創傷、術后化療均可抑制患者免疫功能，對患者的生活質量有嚴重不利影響[3]。

肝胃不和型胃癌臨床常表現為一類上消化道征候群，包括上腹痛、早飽、腹脹、噯氣、反酸等，特別是化療患者發病率高[4]。臨床常予抑酸劑及胃腸動力藥應用，總體效果不盡如人意。我們臨床研究發現應用扶正抗癌方聯合化療對肝胃不和型胃癌患者具有良好的協調效應。報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年10月至2016年2月期間本院收治的50例中、晚期胃癌患者，均經胃鏡、病理及影像學檢查確診，符合NCCN胃癌臨床實踐指南診斷標準。

采用分層隨機對照的方法將入選病例隨機分為對照組21例和治療組20例。分層隨機方法如下：由統計人員借助SAS統計軟件，并結合年齡、性別、診斷、冠脈病變等因素，產生50例受試者的分層隨機分組碼,即編號01～50號的分層隨機分組(A組和B組),并由制劑室將安慰劑和冠介靈隨機命名為A號或B號制劑，將2種制劑分別運用于對應字母組，臨床研究者及受試者均不知具體用藥分配。

研究中脫落病例為9例，其中對照組4例，治療組5例(揭盲時知曉)。隨機分組的不確定性及研究內容已和患者及(或)其直系親屬溝通并取得知情同意，同時由南京中醫藥大學教學沭陽縣中醫院倫理委員會批準，符合倫理規范。

其中治療組20例：男13例，女7例，年齡34～72歲，平均年齡(44.3±6.7)歲，病程1～10個月，平均病程(5.1±2.7)個月。TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期5例；病理類型：管狀腺癌11例，乳頭狀腺癌3例，黏液腺癌5例，低分化腺癌1例。Karnofky評分平均(72.1±9.29)分。

對照組21例：男16例，女5例，年齡38～71歲，平均年齡(45.2±6.9)歲，病程1～13個月，平均病程(5.2±1.4)個月。TNM分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期7例；病理類型：管狀腺癌9例，乳頭狀腺癌4例，黏液腺癌6例，低分化腺癌2例。Karnofsky評分平均(71.5±10.09)分。

2組平均年齡、性別、KPS評分、TNM分期等一般資料均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標準

1.2.1診斷標準參見《常見惡性腫瘤診治規范》[5]中有關胃癌的診斷標準，并經過經病理學或細胞學檢查證實為胃腺癌，TNM分期為Ⅲ期或Ⅳ期。

肝胃不和證辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，主癥：胃脘脹滿或者脹痛，胸悶喜太息，常因情志因素而加重；次癥：胃脘攻竄作痛，痛引兩脅，惡心噯氣，大便不爽，苔薄白，脈弦。

1.2.2納入標準1)符合診斷標準；2)年齡不超過70周歲；3)健康狀況評分(Karnofky標準)≥60分，預計生存時間不少于3個月；4)無合并其他重要臟器嚴重疾患。

1.2.3排除標準排除<18歲，>70歲的患者，排除合并肝腎疾病、心腦血管疾病、造血系統疾病及精神病患者，排除藥物過敏體質患者、妊娠或哺乳期患者。排除既往采取過免疫或生物治療的患者。

1.3制劑工藝扶正抗癌方是在繼承孫喜才、陳光偉教授名老中醫經驗的基礎上，結合我們自身臨床實踐而設定，其藥物組成及制作工藝：醋柴胡12份，白芍10份，茯苓12份，陳皮12份，清半夏10份，川芎10份，枳殼12份，女貞子15份，靈芝15份，炒麥芽15份，炒谷芽15份，蚤休15份，半枝蓮15份，白花蛇舌草15份，炙甘草6份。由本院制劑科按固定制劑工藝將上述配伍比例的中藥煎煮成生藥含量0.588 g/mL的制劑，真空包裝，200 mL/袋；

安慰劑的制作工藝為：大米(微炒黃)200份，原藥總份數的1/20[7]，采用相同的煎煮工藝，煎煮成上述成分含量0.159 g/mL的制劑，真空包裝，200 mL/袋。

藥液或安慰劑皆保存于5 ℃冰箱，每次服用前用37 ℃溫水浸泡溫化，藥劑科每周按照臨床需要量統一制作一批次制劑。

1.4治療方法2組均給予多西他賽40 mg/m2，第1，8天，靜脈滴注1 h，并常規給予抗過敏預處理；治療前一天開始服用地塞米松片，6 mg/次，2次/d，連服3 d；當日用藥前0.5 h用非那根25 mg，肌肉注射。奧沙利鉑75 mg/m2，第1天，靜脈滴注2 h；21 d為1個周期，共化療2個周期。

在此基礎上對照組于第1天加服安慰劑，治療組在上述化療的基礎上給予扶正抗癌方治療，1個療程為40 d，安慰劑或扶正抗癌方皆為口服，2.5 mL/kg每次，3次/d，統一處理每袋多余的制劑。

所有病例至少接受1個療程的治療，方可進入療效評估。

1.5療效判斷標準

1.5.1腫瘤療效評定標準參照WHO實體瘤療效評價標準進行判定。完全緩解(CR)：腫瘤完全消失超過1個月。部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達50%，其他病變無增大，持續超過1個月。病變穩定(SD)：病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續超過1個月。病變進展(PD)：病變兩徑乘積增大超過25%或出現新的病灶。

1.5.2不良反應按NCI(美國國立癌研究所)毒性分級標準評定，分為0～Ⅳ度。

1.5.3生活質量療效標準按照1989年我國衛生部頒布的《中國常見惡性腫瘤診治規范》第九分冊《腫瘤診治常用統計指標和統計方法》中Karnofsky評分標準分別在治療前后予以評定，KPS評分治療后較治療前增加增加10分者為改善，無增加者為穩定，減少>10分者為下降。

1.5.4療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年)制定。無效：患者臨床癥候表現總積分比治療前幾分降低達到<1/3以下。有效:患者臨床癥候表現總積分比治療前積分減少達到1/3以上。顯效：患者臨床癥候表現總積分比治療前積分減少達到2/3以上。

1.5.5免疫功能指標T淋巴細胞亞群：CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，以及TNF-α。

2　結果

2.1客觀療效根據WHO對實體瘤的近期療效標準進行評定,結果見表1。2組療效比較觀察組臨床療效92.50%，明顯高于對照組70.00%，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組療效比較

注：與對照組比較，△P<0.05，有統計學意義。

2.2中醫證候療效2組患者中醫證候按積分比法進行療效判定。見表2。

表2　2組主要癥狀積分比較

注：與對照組比較，△P<0.05，有統計學意義。

2.3生活質量的改善2組患者經治療前后生活質量的變化，采用卡氏計分的方式，2組治療前后Karnofsky評分比較。見表3。

表3　2組治療前后Karnofsky評分情況比較

注：與對照組相比，△P<0.05。

2.4不良反應遵循WHO標準按0～Ⅳ度進行評價[8]，主要包括白細胞、血小板、血紅蛋白下降及消化道反應、腹瀉、手足綜合征等。以上指標要求患者至少完成2個療程化療后進行評價。見表4。

2.52組治療前后免疫功能比較治療組治療后NK細胞、CD4+/CD8+較治療前有明顯提高(P<0.05)，對照組治療后較治療前的免疫指標對比無統計學意義(P﹥0.05)。治療組治療后較對照組NK細胞、CD4+/CD8+均有所改善，2組比較有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表4　2組患者治療后不良反應比較[例(%)]

注：與對照組比較，△P<0.05。

表5　治療前后T細胞亞群測定±s)

注：與對照組治療后比較，△P<0.05，▲P>0.05。

3　討論

胃癌屬于中醫學“胃脘痛”“噎膈”“積聚”“癥瘕”等范疇。該類患者化療時常出現胃脘脹滿疼痛，走竄不定，噯氣吞酸，呃逆，嘈雜，不思飲食，情志抑郁或煩躁易怒等胃失和降癥狀，結合舌淡紅苔薄膩，脈細弦等，總屬中醫“肝胃不和”之證。西醫對本癥的治療主要是抑酸護胃、抗HP、促胃腸動力等藥物，但部分患者有易復發及不易緩解等情況[9]。

大量的臨床實踐證明，中醫藥可明顯改善腫瘤患者癥狀，減輕放化療等所致的不良反應，避免耐藥性產生，增強腫瘤治療敏感性，提高生活質量，對于延長患者的生存期意義重大[10]。中醫藥從整體出發，同時注重辨證論治，從本切入、整體調理，優勢明顯。我們臨床應用扶正抗癌方治療放、化療不良反應取得明顯效果[11-12]。中醫藥不僅能在治療胃癌的過程中發揮增效減毒的作用，同時在預防疾病復發轉移、改善患者癥狀、提高生活質量、延長患者生存期等方面有獨特優勢[13]。

以前期臨床研究為基礎，針對胃癌常見的肝胃不和型患者，在化療中常出現的不良反應，予以疏肝和胃、活血理氣、扶正祛邪治療。扶正抗癌方：醋柴胡、白芍疏肝柔肝，解郁行氣為君；茯苓、陳皮、清半夏健脾和胃；川芎、枳殼活血行氣為臣；蚤休、半枝蓮、白花蛇舌草清熱解毒祛邪，女貞子、靈芝滋陰養血扶正為佐；麥芽、谷芽疏肝和胃，甘草調和諸藥。方中含四逆散之意，柴胡入肝膽經，升發陽氣，疏肝解郁，透邪外出；白芍斂陰養血柔肝，與柴胡合用，以滋補肝血，條達肝氣，使柴胡升散而不耗傷陰血;枳殼，味苦、辛、酸，性微寒，理氣寬中，行滯消脹，與柴胡為伍，一升一降，調暢氣機，以達升清降濁之效，與白芍為伍又可理氣和血，使氣血調暢。甘草補中益脾，調和藥性，上藥共奏透邪解郁，疏肝理脾之功效。

現代藥理顯示：孫喜才[14]等人研究發現健脾益氣方對小鼠S180實體瘤有非常明顯抑制作用。柴胡、白芍配伍能夠疏肝和胃，協調脾胃升降；陳皮、半夏理氣化濕，和胃降逆；對化療引起的消化道癥狀有較好的治療作用[15]。女貞子有抗非特異性炎性反應、抗腫瘤及免疫調節作用[16]。靈芝則通過增強宿主免疫調節功能達到抗癌作用。重樓具有抗癌、鎮痛等功效[17]。枳殼[18]所含川陳皮素具有抗腫瘤作用，對肺癌、腹膜腫瘤、胃癌、結腸癌、纖維瘤有較強的抗瘤活性；體外研究表明，川陳皮素具有抗腫瘤細胞轉移作用，并可抑制基質金屬蛋白酶表達，抑制微管蛋白聚合；體內研究顯示，川陳皮素具有抑制人胃癌細胞在嚴重免疫缺陷小鼠腹膜內擴散的能力。麥芽[19]甘平,行氣消食,健脾開胃,退乳消脹。炒麥芽行氣消食力強。羅金強等[20]對半枝蓮、白花蛇舌草進行了體內外試驗，結果示二者抗腫瘤效果確切，在誘導腫瘤細胞凋亡、增強機體免疫力、抑制端粒酶活性、抗致突變作用、抑制腫瘤細胞增殖等方面有共同作用，二者的聯用并有相互協調、協同增效的作用。

在上述工作基礎上，本研究團隊從炎性反應及免疫角度對扶正抗癌方的臨床效應機制進行了深入研究，對治療前后血清T細胞亞群及TNF-α進行檢測。

T細胞亞群介導的細胞免疫影響著腫瘤的發生、發展和預后，CD4+能夠調節抗體的產生，而CD8+能夠抑制T細胞增生及抗體的產生，故CD4+/CD8+水平的高低能反映出機體所處的免疫抑制狀態[21]。

TNF-α參與機體的免疫調節[22]，正常水平的TNF-α能增強宿主免疫力，激活LAK細胞、NK細胞，對腫瘤細胞產生殺傷作用。

本研究中，治療組患者的TNF-α上升趨勢高于對照組。T細胞亞群CD8+水平明顯降低，而CD4+、CD4+/CD8+水平則明顯升高(P<0.05)；不良反應無加重。扶正抗癌方聯合化療治療胃癌能有效改善患者的生活質量，療效確切，腫瘤及細胞因子改善明顯，是中西醫結合論治的有力方案，值得臨床深入研究運用。

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(2016-06-21收稿責任編輯：洪志強)

Clinical Effect and Mechanism of of Healthy qi Reinforcing and Anti-cancer Decoction in Treatment of Stomach Cancer with Liver-stomach disharmony syndrome

Wang Xiaolong1,Xu Bin1,Zhou Lei1,Ma Junjie1,2,Li Zhiqiang1,Xu Zengbo1

(1TheTeachingSchoolofNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine(TCM).OncologyofShuyangHospitalofTCM,Suqian223600,China; 2SchoolofBasicMedicalSciencesofNanjingUniversityofTCM,Nanjing210046,China)

Objective: To explore the clinical curative effect and mechanism of Healthy qi Reinforcing and Anti-cancer Decoction in the treatment of stomach cancer in liver-stomach disharmony syndrome. Methods: Total 41 cases of patients with stomach cancer were randomly divided into treatment group and control group, both groups were given intravenous drip Docetaxel with 40 mg/m2for 1 hour at 1 st and 8th days′ treatment, with an allergy conventional pretreatment; Oxaliplatin 75 mg/m2, intravenous drip for 2 hour at the first day; the chemotherapy lasted for 2 session, each session lasted for 21 d. The 21 cases in the control group received placebo on the base of the treatment; The 20 cases in treatment group also received Healthy qi Reinforcing and Anti-cancer Decoction for 1 session (40 d). The curative effect, clinical symptoms, symptom integral, adverse reactions, and immune index were observed. Results: The total effective rate of the observation group was significantly higher than control group (P<0.05), the related parameters of immune function were better than control group (P<0.05), KPS score (carr′s quality of life score) was significantly better than control group (P<0.05).Conclusion:The results of the Healthy qi Reinforcing and Anti-cancer Decoction combined western medicine therapy is satisfied in the treatment of stomach cancer with liver-stomach disharmony syndrome, with no serious adverse reactions, and can significantly improve the immune function and survival condition, which is worthy of popularization and application.

Healthy qi Reinforcing and Anti-cancer Decoction; Chinese medicine; Chemotherapy; Liver-stomach disharmony syndrome; Stomach cancer

宿遷市科技項目——扶正抗癌方治療肝胃不和型胃癌臨床療效及機制研究(編號：Z201517)

王小龍，碩士，副主任中醫師，從事腫瘤的中西醫結合治療，E-mail：379804192@qq.com

馬俊杰，博士，主要從事腫瘤免疫研究，E-mail:majunjie_2@sina.com

R273;R289.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.017