自身免疫性重癥肌無力的分型、治療現狀及特異性靶向治療的展望

侯　露　楊鯤鵬　葛曉晴(通訊作者)　張　進　喬孟晗

鄭州大學第二附屬醫院胸外科　鄭州　450014

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自身免疫性重癥肌無力的分型、治療現狀及特異性靶向治療的展望

侯露楊鯤鵬葛曉晴(通訊作者)張進喬孟晗

鄭州大學第二附屬醫院胸外科鄭州450014

自身免疫性重癥肌無力；胸腺瘤；神經肌肉接頭；臨床病理；治療現狀

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是最常見的神經肌肉接頭疾病，以隨意肌波動性肌無力和易疲勞為特點。病變主要累及神經肌肉接頭(NMJ)突觸后膜的乙酰膽堿受體(AChR)，是乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)介導的、細胞免疫依賴性及補體參與的NMJ傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]。MG的治療主要采用抗膽堿酯酶藥、免疫治療、降低血AchR-Ab水平的血漿交換及大劑量免疫球蛋白沖擊療法、胸腺摘除等。雖對免疫治療的認識有提高，目前改變病情的MG治療方法仍舊需要依賴于非特異性免疫抑制劑，長期使用免疫抑制劑控制病情，高劑量的皮質類固醇激素緩解病情。根據MG分型、自身抗體、胸腺病理學、年齡、并發癥、疾病嚴重程度，治療方案應個體化。本研究的目的在于回顧分析重癥肌無力的分型、治療現狀及對特異性靶向治療的展望。

1　重癥肌無力的分型及病理

1.1根據抗體譜分型85%～90% MG患者血清可檢測出AChR-Ab，而正常人群及其他肌無力患者陰性，AChR-Ab已成為診斷MG敏感可靠的指標。在神經肌肉接頭的突觸前膜和后膜有許多跨膜蛋白，這是產生不同抗體的結構基礎。自身免疫性MG針對不同的特異性蛋白自身抗體，主要包括突觸后膜抗AChR抗體、抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MuSK)抗體，低密度脂蛋白(LDL)受體相關蛋白4(LPR4)抗體等，故而自身免疫性重癥肌無力根據血清自身抗體譜、發病年齡、胸腺病理結果進行分型。見表1。

表1　重癥肌無力分型[2]

AChR：乙酰膽堿受體；MuSK：抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶；LRP4：低密度脂蛋白(LDL)受體相關蛋白4

1.2病理人類MG的肌肉病理是以突觸后膜的簡化和AChR密度減少為特征。MG骨骼肌的發展過程可分為三個階段：凝血性壞死、淋巴溢及炎性纖維變性。約60%MG患者出現胸腺淋巴樣增生(lymphoid hyperplasia)，局限于胸腺髓質生發中心。臨床常用生發中心數目及大小作為胸腺活性標準。10%～15%MG患者合并胸腺瘤，其病理組織學改變分為：上皮細胞型、淋巴細胞型及混合型；其胸腺瘤病理分為4級：Ⅰ級即完整包膜，鏡下見腫瘤細胞未侵犯包膜；Ⅱ級即大體可見腫瘤侵犯周圍脂肪組織，鏡下可見腫瘤細胞侵犯包膜；Ⅲ級即腫瘤細胞侵入周圍器官，如肺、心包等；Ⅳ級即播散到胸膜、心包膜或遠處轉移，手術中可見約3/4患者腫瘤包膜完整，1/4患者腫瘤侵襲臨近組織。其中Ⅱ～Ⅳ級患者術后應進行大劑量反復放療。

2　自身免疫性MG的治療現狀

2.1膽堿酯酶抑制劑此類藥物是AchR-Ab陽性患者的一線用藥，可使肌無力癥狀得到暫時的緩解，但無法完全消除癥狀及阻止病情進展。單獨使用僅用于輕癥患者及眼肌型MG。對于MuSK(抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶)抗體陽性的患者，使用膽堿酯酶抑制劑無效，且高劑量膽堿酯酶可加重該型肌無力癥狀，該現象考慮與AchRs脫敏有關[3]。

2.2皮質類固醇類激素基于現有的證據，有70%～75%患者經潑尼松治療后癥狀可明顯改善或完全緩解。當單獨使用膽堿酯酶抑制劑不能充分控制MG癥狀時，可廣泛應用潑尼松。在中重度MG患者的最初治療中，潑尼松以高劑量(0.75～1.0 mg/kg·d)作為初始劑量口服數月，然后逐漸減量并以最小劑量(隔日口服)維持數年。較低起始劑量的潑尼松主要用于輕型或者眼肌型MG。大多數患者會在2～3周癥狀緩解。服用高劑量潑尼松MG患者中，有2/3～1/2的人出現短暫肌無力惡化情況[4]；因此，在使用激素的初期，若患者出現呼吸道癥狀，建議住院治療及采用血漿交換或者靜注免疫球蛋白治療。

2.3免疫抑制劑為抗增殖、抗代謝藥物。免疫抑制劑治療MG效果顯著。應用最廣泛的藥物包括硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨蝶呤、環孢素和霉酚酸酯[5]。激素和免疫抑制劑聯合使用可減少激素的用量。霉酚酸酯因其輕微的不良反應而優于硫唑嘌呤，在硫唑嘌呤治療無效或無法耐受其不良反應時，可選用其他免疫抑制劑治療。有研究報道在MG患者或其他自身免疫性疾病患者中，長期使用免疫抑制劑有增加惡性腫瘤發生率的趨勢，因此需要最小免疫抑制劑劑量(不引起不可耐受的不良反應)來控制MG癥狀[6]。見表2。

表2　重癥肌無力免疫治療現狀總結

2.4降低血AChR-Ab水平包括血漿交換和免疫球蛋白靜脈注射。二者均是短期內控制肌無力癥狀的急性干預，主要適用于病情急驟惡化或肌無力危象患者，可暫時改善癥狀，起效迅速但維持時間較短，可同時采用輔助呼吸。有隨機對照試驗表明，血漿交換和靜脈注射免疫球蛋白在治療急性重癥MG的療效無差異，但血漿交換起效更快[7]。

2.5胸腺切除術(1)對于胸腺瘤患者，由于胸腺瘤的局部浸潤及其惡性特質，故主張手術治療；但有研究報道，術后并不能改善或完全消除肌無力癥狀。使用免疫抑制劑患者術后更要小心減量，對于胸腺瘤患者，因自身免疫性MG是由自身反應T細胞所導致，故應用抗T細胞療法例如他克莫司、環孢素是更加有效的[8]。(2)對于非胸腺瘤源性MG患者，胸腺的切除是對抗AChR-Ab的可觀療法。

3　特異性靶向性治療MG的展望

從重癥肌無力的發生發展的過程出發，約60%MG患者胸腺淋巴樣增生。濾泡中心可見輔助性T細胞、B細胞及漿細胞，生發中心合成IgG。目前正處于臨床證實階段的治療靶點包括：T細胞、B細胞、細胞因子受體、補體抑制等。

T、B細胞通路：CTLA-4-Ig(阿巴西普)可以與CD80/CD86結合從而阻斷激活信號通路(CD28)，阿巴西普已被臨床試驗證實其安全性及有效性，并且現作為類風濕關節炎(RA)的治療藥物[9-10]。B細胞在自身免疫性MG的發病機制中占據重要作用，利妥昔單抗(美羅華)導致B細胞耗竭作用可作為難治性MG(AChR陽性和MuSK陽性患者)有效的治療方法[11]。利妥昔單抗治療AChR陽性MG的隨機對照試驗正在實施[12]。

Fc受體調節劑及補體抑制：Fc受體通過與IgG相互作用參與細胞免疫和體液免疫反應，已經成為自身免疫性疾病可行的靶點治療方法。靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)作用于Fc受體，其臨床療效受位于IgG分子中心的Fc糖基化類型及水平的影響。我們可以將FcRn-IgG相互作用為治療靶點來降低內源性IgG水平[13]。Eculizumab(依庫麗單抗)是抑制末端補體成分活化的重組人源型單克隆抗體，可特異性地鍵合到人末端補體蛋白C5，從而抑制人補體C5向C5a和C5b裂解從而阻斷炎癥因子C5a的釋放及末端膜攻擊復合物C5b-9的形成[14]。其他：例如自體干細胞移植作為一種有效的方法用于治療難治性自身免疫性疾病，其免疫學機制是被移植的免疫細胞會重建免疫系統[15]。MG的異質性決定了新型治療方案對MG亞型治療具有特異性。在免疫病理學途徑中，在上述敘述的特異性治療靶點，可促進藥代動力學生物學標志的發展，可以縮短前期臨床試驗的進程、為后續的臨床試驗提供科學依據。

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(收稿2016-05-12)

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