維生素E治療不明原因男性不育的有效性meta分析

李維宏，劉西茹，胡曉霖（.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院生殖健康與不孕癥專科，重慶40006；.中國藥房雜志社，重慶40004）

維生素E治療不明原因男性不育的有效性meta分析

李維宏1，劉西茹1，胡曉霖2（1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院生殖健康與不孕癥專科，重慶400016；2.中國藥房雜志社，重慶400042）

目的評價維生素E治療不明原因男性不育的有效性。方法檢索Pubmed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時間為1995年1月至2015年8月。納入關于維生素E治療不明原因男性不育的所有隨機對照試驗，質(zhì)量評價后采用RevMan 5.3軟件進行meta分析。結果共納入6個隨機對照試驗共408例患者，維生素E治療能改善不明原因男性不育患者的妊娠率［P＜0.05，相對危險度（OR）=3.55，95%可信區(qū)間（95%CI）1.80～6.98］、精子活力（P＞0.05，OR=1.36，95%CI0.30～6.15）和精子濃度（P＞0.05，OR=2.04，95%CI0.41～10.11）。結論維生素E治療可以提高不明原因男性不育的妊娠率，對精子活力、濃度無明顯影響，但上述結論尚需大樣本的隨機對照試驗進一步驗證。

維生素E；不育，男（雄）性；Meta分析；精子；妊娠結局

不明原因男性不育是一類非常復雜的疾病，占男性不育的50%左右［1］，臨床可表現(xiàn)為少、弱、畸形精子癥等，因病因不明，臨床主要是經(jīng)驗性治療［2］，包括抗氧化治療，促性腺激素、雄激素、卡尼汀治療等，缺乏統(tǒng)一規(guī)范的治療方案。維生素E是最常見的脂溶性抗氧化物，因價格便宜、易獲得，目前在生殖領域廣泛應用，調(diào)查顯示大多是基于臨床經(jīng)驗，以期提高妊娠率，但缺乏足夠的證據(jù)支持。近年來，維生素E對于男性不育的治療效果存有爭議，一些研究提出維生素E對于男性不育治療無效。本研究旨在利用meta分析方法對維生素E治療不明原因男性不育的臨床療效和安全性進行系統(tǒng)評價，探討其在臨床應用的必要性。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源按Cochrane協(xié)作網(wǎng)的要求制訂檢索策略，檢索Pubmed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）公開發(fā)表的全部文獻。檢索詞包括：特發(fā)性不育、不明原因不育、體外受精（IVF）、單細胞卵泡漿精子注射（ICSI）、人工授精（IUI）、vitamin E、男性、隨機對照試驗（RCT）、臨床對照試驗（CCT）。檢索時間為1995年1月至2015年8月。對檢索到的文獻的參考文獻采用人工檢索。

1.1.2納入及排除標準納入標準：（1）試驗采用隨機對照設計方案，不論是否采用盲法，不受發(fā)表語種限制；（2）研究對象為不明原因男性不育接受維生素E治療的患者，不受種族和年齡限制；（3）試驗組以維生素E為主要的干預治療措施；（4）組間均衡性較好，具有可比性。排除標準：（1）隨機方法不符合隨機對照試驗的文獻；（2）非治療性臨床實驗，細胞組織研究，動物實驗。

1.2方法

1.2.1文獻評價方法和資料提取所選文獻由2位研究者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦方法分別對納入文獻進行資料提取和偏倚風險評估，當二者意見不一致時，則通過討論由第3位研究者進行裁定解決。針對每一項研究，偏倚風險評估包括：隨機序列的產(chǎn)生、有無分配隱藏及方法、盲法、有無中途退出或失訪患者、有無意向性處理分析、其他偏倚來源等。

1.2.2療效判斷指標妊娠率，精子參數(shù)（精子活力，精子濃度）。

1.3統(tǒng)計學處理采用Revman 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行處理，二分類變量采用相對危險度（OR）和95%可信區(qū)間（95%CI）表示。當納入文獻異質(zhì)性檢驗結果為I2≤50%、P＞0.05時，采用固定效應模型作meta分析。當納入文獻異質(zhì)性檢驗結果為I2＞50%、P≤0.05時，分析異質(zhì)性原因，并用亞組分析和敏感性分析處理，對無法消除異質(zhì)性的文獻采用隨機效應模型合并分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　果

2.1檢索結果、納入研究基本特點

2.1.1檢索結果初步檢索Pubmed獲得80篇相關文獻，Embase獲得86篇，CBM獲得4篇。經(jīng)過甄別，剔除交叉和重復發(fā)表的文獻，獲得19篇CCT，分析研究方法，根據(jù)納入及排除標準，最后獲得符合納入標準的隨機對照試驗文獻共6篇。文獻檢索流程見圖1。

圖1　文獻檢索流程圖

2.1.2納入研究基本特征共計評價408例受試者。納入的6篇文獻中，有5篇為國外報道，1篇為國內(nèi)報道，患者的納入標準、治療結局均有清楚的描述，其中文獻［3］研究采用隨機數(shù)字分組，文獻［4］研究描述了分配隱藏方法，文獻［3，5］研究描述雙盲方法，文獻［3，6］研究試驗過程中有患者退出情況，均無意向性分析研究，其中文獻［6］研究實驗組與對照組共有6例患者退出研究，未說明原因，其是偏倚高風險的主要來源。所有研究數(shù)據(jù)均非來自輔助生殖技術。每一項研究兩組患者年齡、不育年限、不育原因比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。納入研究的基本特征和偏倚風險總結見表1、圖2。

2.2meta分析結果

2.2.1妊娠率有3項研究［4，6-7］共253例患者，其中有46例患者妊娠，維生素E治療組137例中妊娠37例。通過異質(zhì)性檢測Chi2=1.57，P=0.46，df=2，I2=0%，研究采用固定效應模式，合并結果顯示，維生素E治療組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000 2，OR=3.55，95%CI1.80～6.98），見圖3。

表1　納入研究的基本特征

圖2　納入研究偏倚風險總結

圖3　維生素E對不明原因男性不育治療后妊娠率的meta分析

2.2.2精子活力及濃度有4項研究［3，6-8］共220例患者，其中有130例患者精子活力改善，維生素E治療組120例中精子活力改善81例。異質(zhì)性檢測Chi2=142.52，P＜0.000 1，df=3，I2=98%，研究采用隨機效應模式，合并結果顯示，維生素E治療組與安慰劑組間精子活力改善情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.69，OR=1.36，95%CI 0.30～6.15），見圖4。有3項研究［5-6，8］共188例患者，其中有125例患者精子濃度改善，維生素E治療組95例中精子濃度改善74例。異質(zhì)性檢測Chi2=120.15，P＜0.000 1，df=2，I2=98%，研究采用隨機效應模式，合并結果顯示，維生素E治療組與安慰劑組間精子濃度改善情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.38，OR=2.04，95%CI0.41～10.11），見圖5。

圖4　維生素E對不明原因男性不育治療后精子活力改善的meta分析

圖5　維生素E對不明原因男性不育治療后精子濃度改善的meta分析

2.3敏感性分析維生素E治療對精子活力、濃度影響的meta分析中，分別逐一排除其中某研究并重新進行meta分析后的結果與未排除前比較，統(tǒng)計結果無明顯改變，說明維生素E治療不明原因男性不育的meta分析結果較可靠。

3　討　論

研究發(fā)現(xiàn)活性氧（ROS）在精子獲能、精卵融合等多種生理過程中扮演重要角色［9］，但是，過量的ROS可引發(fā)男性生殖系統(tǒng)的病理損傷，與不明原因男性不育密切相關［10-11］。抗氧化治療是男性不育治療中的一個重要組成部分，維生素E是最常見的抗氧化藥物，可以消除過量ROS的破壞作用，預防細胞受損，被認為可以提高男性不育患者的受孕機會，在全世界多個生殖中心廣泛使用［12］。維生素E可否改善妊娠結局、改善精子質(zhì)量和功能，目前尚無定論。

維生素E治療是基于其可以增加體內(nèi)維生素E濃度，降低精子ROS水平，保護精子質(zhì)量和功能，但有研究報道，口服維生素E后，血漿和精液中維生素E的濃度顯著提高，然而與所用藥物劑量不成比例，精液中維生素E的濃度遠未達到體外條件下可以保護精子的有效濃度［13］，此外，1999年有研究報道指出，維生素E體外可以降低精子ROS水平，但不能改善精子活力［14］，提示維生素E治療可能沒有必要。

本研究系統(tǒng)評價了維生素E治療對不明原因男性不育的妊娠結局、精子參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)維生素E治療可以明顯提高不育患者的妊娠率，但對精子活力和濃度無明顯影響。納入的研究中僅有1項研究［5］報道了維生素E治療后，精子DNA碎片比例較對照組明顯降低，因研究數(shù)據(jù)少，未進行妊娠率meta分析。精子DNA完整性是準確傳遞遺傳信息的基礎，研究表明，精子DNA完整性是優(yōu)于常規(guī)精液分析的獨立參數(shù)，與試管嬰兒結局有很高的相關性［15］，ROS對精子的損害增加DNA碎片的產(chǎn)生。因此，作者推測維生素E治療可能通過降低精子DNA碎片比例，增加DNA完整性，改善精子功能，提高不明原因男性不育的妊娠率。

盡管本研究參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊設計和實施，但仍存在以下局限性：（1）納入文獻少，僅6篇，分析的患者數(shù)目及臨床指標少。因此，尚需要更多大樣本的RCT來進一步評估維生素E對不明原因男性不育治療的各項指標。（2）納入的文獻僅有2篇采用雙盲法，1篇文獻介紹了隨機方法，1篇文獻介紹了分配隱藏。（3）本研究納入文獻數(shù)目少，對發(fā)表偏倚的評價有一定的局限性。（4）由于文獻少，患者臨床特征差異，不能進行有效的亞組分析。考慮到全球范圍內(nèi)大量長期地使用維生素E造成高昂的費用及潛在的不良反應，需要設計高質(zhì)量的大樣本RCT來進一步明確維生素E治療對不明原因男性不育的作用。

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Meta-analysison vitam in E for treating unexp lainedmale infertility

LiWeihong1，Liu Xiru1，Hu Xiaolin2（1.Departmentof Reproductive Health and Infertility，F(xiàn)irstAffiliated Hospitalof Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.China Pharmacy Publishing House，Chongqing 400042，China）

ObjectiveTo evaluate the effectivenessof vitamin E for treating unexplainedmale infertility.Methods Pubmed，Embaseand Chinesebiomedicine（CBM）were retrieved from January 1995 to August2015.All the randomized controlled trials（RCT）on vitamin E for treating unexplainedmale infertility were included.After the quality evaluation，themeta analysis was performed by using the Revman 5.3 software.Results6 RCTwere included，involving 408 patients，the pregnancy ratewas improved by the vitamin E therapy［P＜0.05，relative risk（OR）=3.55，95%CI 1.80-6.98］，semenmotility improvement（P＞0.05，OR=1.36，95%CI0.30-6.15）and the semen concentration improvement（P＞0.05，OR=2.04，95%CI0.41-10.11）.ConclusionVitamin Emight improve the pregnancy rate in unexplainedmale infertility and has no influence on sperm motility and concentration.But this conclusion stillneeds large-sample RCT for furtherverification.

Vitamin E；Infertility，male；Meta-analysis；Spermatozoa；Pregnancy outcome

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.02.007

A

1009-5519（2016）02-0178-03

李維宏（1977-），博士研究生，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科輔助生殖及基礎研究工作。

2015-09-23）