藥用蜈蚣生物活性物質與毒性物質研究進展

于金高，劉培，段金廒

(南京中醫藥大學 江蘇省方劑高技術研究重點實驗室/江蘇省中藥資源產業化過程協同創新中心/中藥資源產業化與方劑創新藥物國家地方聯合工程研究中心，江蘇 南京 210023)

·綜述·

藥用蜈蚣生物活性物質與毒性物質研究進展

于金高，劉培，段金廒*

(南京中醫藥大學 江蘇省方劑高技術研究重點實驗室/江蘇省中藥資源產業化過程協同創新中心/中藥資源產業化與方劑創新藥物國家地方聯合工程研究中心，江蘇 南京 210023)

中藥蜈蚣以其顯著的生物活性以及含有的蛋白質、多肽、多糖類功能物質成為研究者關注的熱點，其中多肽類物質既存在于蜈蚣毒液中，又可由蟲體蛋白質經降解而產生，這些多肽結構式樣新穎，生物活性豐富。本文對蜈蚣類藥用生物資源類群及其重要的資源性化學物質多肽的分離純化、結構分析、生物活性及其多肽結構與生物活性之間的相關性研究進行文獻梳理和知識挖掘，提出了該類中藥資源未來研究的重點和資源深度開發的發展方向，以期為相關領域的學者、企業家等客觀認識蜈蚣的資源價值和產業化前景提供借鑒，也為中醫臨床對蜈蚣藥材的致毒物質基礎、不同加工方式、用法以及不同疾病狀態下合理、安全使用該類藥材提供參考。

蜈蚣；動物藥資源；生物活性物質；毒性物質；用藥安全

蜈蚣始載于《神農本草經》，距今已沿用2000多年，性溫，味辛，歸肝經。具有熄風鎮痙、通絡止痛、攻毒散結的功能。臨床上蜈蚣的適應癥廣泛，常用于治療各種疑難雜癥。

現代臨床上蜈蚣的主要作用和適應癥有：1)抗凝、抗血栓，用于中風、偏癱以及各種血液系統凝血功能異常的預防和治療；2)抗驚厥，治療癲癇、驚厥、抽搐等[1]；3)鎮痛，臨床上可用于治療神經性頭痛、偏頭痛以及坐骨神經痛[2]；4)抗腫瘤，可與其他藥物配伍治療胃癌、食管癌、結腸癌、肝癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌等[3-5]；5)糖尿病及并發癥，治療糖尿病并發高血壓、冠心病、腦血管病變、周圍神經病變及視網膜病變[6]；6)降壓，臨床上可用于治療原發性高血壓[7-8]；7)其他，如風濕性關節炎、間質性肺炎、風疹、皮膚真菌感染、結核病、帶狀皰疹以及毒蛇咬傷等。這些作用主要集中在神經系統、血液循環系統、免疫系統，隨著研究的深入，蜈蚣的其他作用也逐漸被發現[9-10]。

分布于我國境內的蜈蚣科動物共有3個屬20種，見表1[11]。目前國內主要的藥材來源為少棘蜈蚣(金頭蜈蚣)ScolopendrasubspinipesmutilansL.Koch，占國內市場的95%，并且在我國分布最廣泛。陜西、河南、湖北、四川、江蘇、安徽、浙江均有分布，以湖北、浙江產量最多。湖北、山東、浙江等地已實現人工養殖。少棘蜈蚣作為藥用來源是根據歷代本草記載和實地調查逐步確定的[12]。其他作為地方藥用的蜈蚣品種還有廣西的多棘蜈蚣S.multidensNewport、云南的墨江蜈蚣S.mojiangicaZhang et Chi、黑頭蜈蚣S.negrocapitisZhang et Wang[13]，此外還有模棘蜈蚣S.subspinipesLeach、哈氏蜈蚣S.dehaaniBrant、馬氏蜈蚣S.mazbiiGravely等[14]，這些品種均來自于蜈蚣屬。

表1 我國蜈蚣科藥用動物種類及分布概況

1 與治療疾病相關的活性物質基礎

根據目前的研究成果，蜈蚣活體及藥材中的活性物質絕大部分為蛋白多肽類，少數為小分子環肽或多糖類，這些活性物質根據活性可分為6個方面。

1.1 抗凝、抗血栓的物質基礎

臨床上蜈蚣的活血化瘀作用表現最為明顯，其活性物質主要為生物大分子，其中比較確切的成分包括：1)蛋白酶類，蜈蚣纖溶酶(SSFE)由新鮮少棘蜈蚣活體中分離，較低劑量下對小鼠的體內外凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血酶時間(APTT)均有延長作用。SSFE不會導致溶血，不但能溶解血栓，還能抑制動脈血栓形成，6 mg·kg-1皮下注射時抑制率達到65.8%。SSFE有可能開發成比尿激酶更有效，比肝素更安全的抗血栓、抗凝藥物[15]。絲氨酸蛋白酶Scolonase具有人類纖溶酶原激活功能，可將纖溶酶Arg561和Val562之間的肽鍵裂解，使之轉化成纖溶酶，進而發揮溶解血栓的作用[16]；2)多肽類，少棘蜈蚣藥材中的抗凝物質主要是多肽類，特別是經過蛋白酶處理得到的肽抗凝作用較強，其分子量850～5300 Da[17]，且藥材經不同的酶解工藝處理后，活血作用也各不相同。其中仿生酶提取法在凝血酶原時間、纖溶活性、大鼠凝血時間、靜脈血栓重量等4方面均顯著優于單獨的胃蛋白酶、胰蛋白酶提取、水煎煮、冷浸等方法[18]；3)寡肽類，少棘蜈蚣藥材粉末中可提取抗血栓三肽(Ser-Gln-Leu，SQL)，其作用特點為延長APTT，而對PT無影響，表明它作用于凝血因子。另外SQL還和其他抗血栓三肽一樣，能夠抑制血小板聚集，其機制尚未明確[19]。少棘蜈蚣毒液中的五肽(Thr-Asn-Gly-Tyr-Thr)可劑量依賴性地抑制抗凝因子FXa。分子對接表明，該寡肽能夠結合FXa分子部分殘基，抑制Fxa的功能，但效價較低。然而該寡肽體內抗凝活性是體外的8倍，表明體內存在其他活性位點[20]。

另據報道，少棘蜈蚣藥材堿性溶液提取物(CAP)可通過降低動脈粥樣硬化大鼠血脂水平，改善血液粘稠度，從而間接改善凝血功能異常狀態[21]。CAP對心肌具有保護作用，能夠抑制心肌纖維化，減輕脂質過氧化損傷，增強心房肌收縮力[22-23]，這些作用可能與α、β受體和鈣離子通道有關[24]。

1.2 抗菌的物質基礎

該類物質主要由蜈蚣的毒腺分泌，并稱為抗菌肽(AMPs)。蜈蚣屬于節肢動物，這類動物沒有特異性免疫系統。而蜈蚣常棲身于雜草叢或石下陰暗潮濕的角落，因此必須具有足夠的非特異性免疫能力，才能抵御微生物的侵襲。蜈蚣分泌的AMPs具有活性穩定、抗菌譜廣的特點。少棘蜈蚣活體經過微生物誘導后，其毒腺中分泌出大量AMPs，該類物質不但可直接發揮抗菌作用，且能激活巨噬細胞，有利于機體對細菌的抵抗[25-26]。

其中Scolopin 1和Scolopin 2長度分別為21和25個氨基酸殘基，最小抑菌濃度下，6 min之內即可殺死大腸桿菌，相較之下，青霉素G產生同等效應需要6小時以上，且摩爾濃度需抬高至Scolopins的10倍[27]。利用基因重組技術，Scolopin 1能夠大量生產，并且保持強烈的殺菌活力。不利的是，Scolopins可導致溶血，并促使肥大細胞釋放組胺，引起炎癥，敏化痛覺[28]。

另一個抗菌肽LBLP與乳鐵蛋白肽B具有34%的相似性，具有抑制真菌生長的作用，尤其是念珠菌屬。LBLP在80 μmol·L-1濃度下也不產生溶血作用，用藥安全性較好[29]。類似的還有Scolopendrin I、Scolopendrasin II等，均有較好的安全性[30-33]。另外，Scolopendrasin VII還可通過激活巨噬細胞，間接發揮抗菌作用[34]。這些AMPs為研究新型抗生素提供了方向。

1.3 抗腫瘤的物質基礎

蜈蚣毒液中的AMPs也可能同時具有抗腫瘤作用，例如Scolopendrasin VII通過特異性作用于磷酯酰絲氨酸，從而誘導白血病細胞株凋亡[35]。少棘蜈蚣藥材中抗腫瘤活性物質不僅來源于毒液，其軀干中也存在抗腫瘤物質，且活性較強。實驗表明，少棘蜈蚣藥材的頭足、軀干以及全蟲對裸鼠Bel-7407肝癌細胞的抑制率分別可達47%、40%、41%[36]。

在臨床癌癥治療方面，少棘蜈蚣藥材水煎液主要用于肝癌，療效較好，其次也被用來治療乳腺癌、腦膠質癌、結腸癌等。其物質基礎主要為水溶性多肽、多糖類物質，其中能有效抑制肝癌細胞增殖的小分子肽類分子量集中在1～5 KD[37-38]。蜈蚣多糖蛋白復合物(SPPC)能濃度依賴性減少斑馬魚胚胎腸下靜脈長度，具有顯著的抑制血管生成作用[39]，并且無細胞毒性，但能夠增加體內自然殺傷細胞、淋巴B細胞、CD4+T細胞的比例，增強機體免疫功能[40]。SPPC分子量為128 KD，含多糖91.8%，具有良好的水溶性、熱穩定性，且無明顯的溶血和凝集活性，可開發成治療和預防肺癌、肝癌、口腔表皮癌、結腸癌和乳腺癌的藥物。

另外，少棘蜈蚣藥材乙醚提取液、乙醇提取液可抑制宮頸癌和黑色素瘤，可見蜈蚣抗腫瘤物質基礎較為復雜，脂肪油類、環肽類物質不容忽視[3-5，41]。少棘蜈蚣對體外的肉瘤S180、H22等無明顯作用[42]，說明其抗腫瘤活性物質對不同類型的腫瘤具有較強的針對性。

1.4 鎮痛的物質基礎

在臨床上少棘蜈蚣藥材水煎液可用以鎮痛，其中含有的一種多肽，在1.5 mg·kg-1劑量下對醋酸所致小鼠扭體的抑制率達到73%，與100倍該劑量下的阿司匹林相當[43]。該多肽的結構和作用機制尚不清楚。

少棘蜈蚣毒液中含有鈉離子通道抑制劑，其中μ-SLPTX-Ssm6a對鈉離子通道亞型NaV1.7有特異性。NaV1.7是傷害性和神經性痛覺產生的關鍵蛋白，該通道受抑制后可使患者痛覺減輕或消失。實驗表明，μ-SLPTX-Ssm6a能劑量依賴性減輕福爾馬林所致小鼠神經性疼痛、炎性疼痛以及醋酸所致的疼痛和熱痛，因此其可用于制備新型鎮痛藥物，治療各種疾病性疼痛，有望取代嗎啡等毒品[44]。

1.5 調節體免疫功能的物質基礎

少棘蜈蚣毒液也含有免疫抑制活性物質。少棘蜈蚣毒液中的神經毒素κ-SLPTX-Ssm4a對鉀離子通道亞型KV1.3有專一性抑制作用。由于鉀離子通道亞型KV1.3主要分布于免疫T細胞表面，是效應T細胞持續異常活化的關鍵因素，與自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、銀屑病、肝炎、多發性硬化、肥胖癥、移植排斥和炎癥性神經病密切相關。所以推測κ-SLPTX-Ssm4a對這些疾病有一定治療作用。在小鼠銀屑病模型和乙肝模型中，κ-SLPTX-Ssm4a表型出良好的治療效果[45]。

1.6 抗炎的物質基礎

少棘蜈蚣藥材水提物可用于治療腦干、運動皮層和脊髓中運動神經元損傷所致的肌萎縮性脊髓側索硬化癥[10]，其作用在于減少神經炎癥的發生，抑制因氧化應激導致的血紅素加氧酶HO1和醌氧化還原酶抗體NQO1的表達，減輕運動神經元的損傷。該水提物還能通過抑制c-Jun氮末端激酶、p38和NF-κB的表達，對抗雨蛙素誘導的急性胰腺炎，并緩解胰腺炎導致的肺損傷[9，46]。然而，具體的抗炎活性成分仍不清楚。

2 與致毒相關的活性物質基礎

蜈蚣藥材具有致過敏、肝腎毒性、妊娠毒性、神經毒性等[47]，少棘蜈蚣水提液長期喂食果蠅可加速其衰老，且量效關系明顯[48]。少棘蜈蚣水提液又可降低早期妊娠小鼠孕酮的分泌[49]。蜈蚣藥材中的致毒物質基礎研究相對薄弱，更多的研究關注蜈蚣毒液中的活性肽。蜈蚣藥材經過加工炮制等處理，其中殘存的毒液可能會逐漸降解，然而具體降解過程及其產物并不清楚。

蜈蚣毒液是蜈蚣捕食和防衛的武器，蜈蚣叮咬可造成局部紅腫熱痛、肌肉溶解、淋巴結腫大、心悸、惡心嘔吐，甚至造成過敏性休克、昏迷和死亡[50-52]。

2.1 致過敏、致炎等毒性物質基礎

蜈蚣藥材加工、儲存過程中會產生組織胺。組織胺是機體自身的一種傳導物質，與系統性炎癥、變態反應有關。長期大量服用蜈蚣藥材可能導致過量攝入組織胺，引發過敏性中毒[53]。近年來研究還發現，少棘蜈蚣和多棘蜈蚣干燥蟲體的醇提物中含有喹啉類、烷基酚、環二肽類等小分子化合物[54-56]，這些物質具有潛在的致過敏、致突變、干擾內分泌等毒性作用。蜈蚣藥材特別是其中殘留的毒液中含有結構較為穩定的外源性蛋白，服用后可能導致免疫系統異常[57-58]。研究證明，少棘蜈蚣藥材頭足(殘存毒液較多)、全蟲、軀干的水煎液以14 g·kg-1(生藥計)對大鼠進行長期毒性試驗，均可見肝腎損傷、凝血功能異常，初期還引起胃腸功能紊亂[36]。說明蜈蚣藥材中除了殘存的毒液，蟲體蛋白及其降解產物對于毒性的發揮也起重要作用。

2.2 局部組織損傷及溶血的物質基礎

少棘蜈蚣的毒液中含有蛋白水解酶、磷酸酯酶等物質，蜈蚣咬傷后，這些酶能夠迅速造成組織損傷和溶血，并且溶血特性與蛇毒類似[59]。酶譜分析表明，該類毒液具有多種水解酶活性，包括酪蛋白水解活性、纖維蛋白原水解活性、明膠水解活性、透明質酸酶活性、磷酯酶A2活性[60]。這些水解酶均能不同程度破壞內臟組織和血液循環系統，其中透明質酸酶能夠加速傷口的擴大和毒液的擴散，磷脂酶A2能水解外源性的卵磷脂，其產物可導致溶血。除水解酶之外，毒液中的溶血肽也是直接的溶血因子[61]。

蜈蚣藥材中該類物質是否能夠有效避開消化系統破壞，或者其消化產物是否仍具有溶血作用未見報道。

2.3 神經毒性物質基礎

該類物質主要為毒液中的毒性肽，其結構新穎，多具有離子通道激活或抑制活性，能夠干擾外周或中樞神經系統功能[62-63]。賴仞研究團隊對少棘蜈蚣毒液中的神經毒性肽進行了系統的分離和分析，研究表明，蜈蚣毒液中含有一類作用于大鼠背根節神經細胞電壓門控通道的肽類，分子量3～9 KD，分子內包含2～4個二硫鍵；其中μ-SLPTX-Ssm1a是鈉離子通道(TTX-S Nav)抑制劑，可特異性作用于鈉離子通道亞型Nav1.7；κ-SLPTX-Ssm1a、κ-SLPTX-Ssm2a、κ-SLPTX-Ssm3a是鉀離子通道(Kv)抑制劑，κ-SLPTX-Ssm4a還能特異性抑制鉀離子通道亞型Kv1.3，SsmTx-I特異性作用于鉀離子通道亞型Kv2.1；ω-SLPTX-Ssm1a是鈣離子通道(Cav)通道激動劑；ω-SLPTX-Ssm2a是Cav通道抑制劑。通過Edman降解法和少棘蜈蚣毒腺cDNA文庫末端快速克隆，得到了上述肽分子的cDNA和氨基酸全長序列。將這些序列與蜘蛛毒素、蛇毒等動物毒素進行比較，發現除了ω-SLPTX-Ssm2a以外，其他分子與已知毒素肽相似性極低，表明這些分子具有新穎的三維結構，有可能成為新的藥物分子或殺蟲劑[44-45，64-65]。

2.4 心肌損傷的物質基礎

蜈蚣叮咬會引發心肌損傷，嚴重時造成缺血性心肌梗塞，心臟驟停[66]。這些毒性也是毒液中的多肽毒素引發的。其中來源于哈氏蜈蚣毒液的多肽SSD609具有三重螺旋結構，能夠與心肌細胞鉀通道輔助蛋白KCNE1的19位谷氨酸殘基發生親和，從而阻斷鉀離子傳輸，阻礙心肌電信號傳導[67]。

2.5 致痛的物質基礎

蜈蚣咬傷局部的“熱痛”感也已經得到了解釋。少棘蜈蚣毒液中的多肽毒素RhTx僅含有27個氨基酸殘基，可直接激活辣椒素受體TRPV1，導致強烈的熱痛感，以及局部體溫升高[68]。

3 蜈蚣用藥安全性的探討

3.1 藥材加工與減毒

蜈蚣以干燥全蟲入藥，其毒性主要來自于毒液。蜈蚣頭部的毒腺以及胸部、尾部基板下腺體中均有毒液，其中的毒性肽結構穩定(含有較多二硫鍵)，不易受到破壞，而簡單的加工過程如開水燙、烘焙等未必能完全消除毒性物質。因此，迫切需要新的加工工藝，在保持蜈蚣藥效的前提下，盡量去除其中的毒性肽，保存藥效相關的活性肽；或者將蜈蚣藥材中不同功用的多肽進行拆分，加強某種活性而去除其他活性，針對不同目的分別制定用藥方案，避免用藥時投鼠忌器的弊端。目前，仿生酶水解法能夠較好地模擬人體消化過程，且水解過程產生大量結構不同的多肽，能夠進一步分離加工，將不同功用的多肽進行拆分，或將毒性肽類轉化為低毒肽類。該加工工藝研究需要進一步深入。

3.2 不同疾病狀態與安全劑量

目前認為，蜈蚣水煎液常規劑量下毒性較低，屬于小毒范圍[69]。中華人民共和國藥典規定，蜈蚣的常規用量為成人每日3～5 g，按體重50 kg計算，為0.6～1 g·kg-1。然而，蜈蚣的安全劑量仍存在較多不確定性。蜈蚣藥材中的蛋白質要經過消化系統的水解轉變成藥效活性肽，而不同個體或同一個體不同狀態下消化能力不同，特別是疾病狀態下人體的消化功能可能較弱，對蛋白質消化不完全或消化緩慢，而蜈蚣含有諸多毒蛋白，對神經系統、血液系統都可能造成傷害，特別是溶血蛋白和各種水解酶可能造成腎功能衰竭，這些蛋白在胃腸道停留時間越長就越有可能被吸收。因此，蜈蚣的毒性和藥效在不同疾病狀態下顯然是有差異的[42]，需要進一步針對病情規定用藥劑量。

3.3 用藥方式與安全性

臨床上蜈蚣的常規用法是水煎內服或入散劑，然而也有采用酒浸內服或研磨外敷的情況，中華人民共和國藥典并未加以規定。不同用藥方式下蜈蚣的毒性差別顯著，因此有必要分別規定安全劑量。例如當作散劑應用時，蜈蚣全部成分都要經過胃腸道消化吸收，其中藥效活性物質與致毒活性物質的吸收比例目前仍然不清楚。又例如，少棘蜈蚣醇提液中烷基酚等毒性物質更易溶出，故毒性較大，以10 g·kg-1(生藥計)劑量口服即可造成小鼠肝臟損傷，40 g·kg-1(生藥計)劑量還可致突變[42，70]。

4 結語

目前，蜈蚣藥材中的藥效活性物質和致毒活性物質均為生物大分子，包括蛋白質、肽類、多糖類，其中多肽占主要地位。蜈蚣毒液中既有藥效活性物質又有致毒活性物質，其中的肽類結構新穎多樣、活性強，有待于進一步挖掘。由于蛋白質組學大規模分離、鑒定技術和基因組學的應用，少棘蜈蚣毒液中已知的蛋白質序列超過40條，而哈氏蜈蚣超過1000條[57，64]。蜈蚣藥材經過加工、儲藏、酶解后產生大量結構新穎的多肽，活性廣泛，包含了抗血栓、抗凝、抗腫瘤、鎮痛鎮靜、免疫調節等各方面，但仍然需要進行系統的蛋白質組學分析[71]以及高通量的活性篩選，進一步明確具體的活性與多肽結構之間的對應關系。在此基礎上，進行蜈蚣加工工藝優化研究、劑型研究、個體用藥研究，進一步發揮蜈蚣的醫療價值，減弱甚至避免毒性作用。除了少棘蜈蚣，其他種類的蜈蚣也有相似或獨特的療效[72]，需要進一步研究挖掘，充分發揮蜈蚣類藥材資源的醫療價值和社會經濟效益。

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ResearchProgressesinBioactiveandToxicCompoundsfromBiologicalResourcesofCentipedes

YUJingao，LIUPei，DUANJin’ao*

(JiangsuCollaborativeInnovationCenterofChineseMedicinalResourcesIndustrialization，andNationalandLocalCollaborativeEngineeringCenterofChineseMedicinalResourcesIndustrializationandFormulaeInnovativeMedicine，NanjingUniversityofChineseMedicine，Nanjing210023，China)

Centipedes is a widely used animal (insect) medicinal material fromScolopendrasubspinipesmutilansL.Koch and closely related species，and catches attentions of researchers due to its extensive bioactivities and biomolecules including proteins，peptides and polysaccharides.The peptides can be secreted by the poison gland or generated by the degradation of the crude drug，both with various novel structures and widespread activities.The paper reviews the biological resource groups of centipedes and the isolation，purification，identification and bioactivities of the containing peptides of important medicinal resources as well as the relationships between the bioactivities and peptide structures through literature study and knowledge mining.This review presents the directions of the medicinal research or resource development of centipedes，so as to help finding the resource value and industrial prospect of centipedes objectively for scholars and entrepreneurs.It also clarifies the poisonous material basis of centipedes and guides the clinical medication to be safe and reasonable under different processing methods，dosage forms and disease status.

Centipedes；animal medicinal resources；bioactive compounds；toxic compounds；medication safety

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.11.027

2015-08-28)

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段金廒，教授，研究方向：中藥資源化學；Tel：(025)85811116，E-mail：dja@njucm.edu.cn