我國骨腫瘤循證臨床診療指南2015最新解讀

費菲　趙海　曲莉莉

日前，北京大學人民醫院骨與軟組織腫瘤治療中心主任郭衛教授回顧了國內惡性骨腫瘤化療的情況。近20年來，惡性骨腫瘤的治療取得了很大進步，在很大程度上，這是由于化療的開展及完善，特別是新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy）的應用。

北京大學人民醫院骨腫瘤科謝璐、郭衛——

我們已經了解到，85%的尤文肉瘤患者存在著t（11；22）（q24；q12）染色體異位，進而產生最多見的EWS/FLI-1融合基因，導致了腫瘤的發生和發展。M.D.安德森癌癥中心（M.D.Anderson Cancer Center）在2001年美國科學雜志《科學公共圖書館綜合卷》（PLOSOne）發表的一篇文章中，采用2個尤文肉瘤細胞系阻抑試驗發現，針對胰島素樣生長因子受體-1（IGF-1R）的抗體，小干擾RNA與EWS/FLI-1的小干擾RNA都是通過AKT的磷酸化來阻抑IGF/IGF-lR通路的，因此提出用胰島素樣生長因子受體拮抗來治療尤文肉瘤。在2010年《臨床癌癥研究》（Clineial cancer research）雜志的I期實體瘤爬坡試驗中顯示，R-1507（robatumumab，Roche，Basel，Switzerland，US20100158919）應用于兩名尤文肉瘤的患者，部分緩解率（PR）分別達到11.5個月和大于26個月。

2011年在美國《臨床腫瘤學雜志》（JCO）雜志上發表的Ⅱ期臨床試驗顯示，R-1507對部分進展期尤文肉瘤患者的治療效果可觀，因此建議對患者尋找可靠的檢測靶點，讓可能受益的進展期患者接受治療，以獲得更好的治療效果。結果提示，治療有效的患者（10%）是非常有效，甚至有1例達到完全緩解（CR），但對大多數患者來說疾病還是出現進展。該試驗也因有效率太低而被關閉，但R-1507不再使用，另一個類似的單抗又開始用于臨床試驗，即我們熟知的西妥木單抗。同樣，靶向藥物的治療都會出現耐藥的問題。2011年PLOS One雜志再次發表尤文肉瘤細胞系耐藥機制的研究，發現使用IGFR-1單抗的患者mTOR信號通路被激活，建議聯合使用IGF-1R和mTOR的抑制劑。

2012年M.D.安德森癌癥中心發表了西妥木單抗聯合替西羅莫司作用于進展期骨尤文肉瘤（ES）的研究結果，試驗納入17例尤文肉瘤患者，7例（41.2%）為疾病穩定（SD）或完全緩解（CR）/部分緩解（PR）5個月以上；平均生存期為12.3個月；5例骨尤文肉瘤（Es）患者達到CR或PR，持續時間為8-27個月，其中既往單藥西妥木單抗治療耐藥的6例患者中，有1例在加用替西羅莫司后達到了完全緩解（CR），但相應的毒副作用也很大，85%的人組患者出現血小板減少，80%的入組患者出現黏膜炎。靶向藥物的最終耐藥也是各種腫瘤治療的瓶頸問題，目前多靶點激酶抑制劑和多聚ADP核糖聚合酶（PARP）又成為新的研究靶點。同時我們還看到，胰島素樣生長因子受體單抗作用于其他的軟組織肉瘤和骨肉瘤，效果只是差強人意，總的客觀反應率為2.5%（163例患者入組）。

再來探討OPG/RANK/RANKL通路。過去的10年可謂是骨的生物學迅猛發展的10年。骨是一種特殊的結締組織，由礦化的基質賦予其彈性和強度。骨的重塑使其適應生物力學的需要，并通過鈣磷代謝的穩態來不斷形成骨基質和骨質吸收，形成骨基質通過成骨細胞，骨質吸收通過破骨細胞。RANKL被稱為核因子受體kB配體的受體激活劑，其同源受體為RANK，OPG則被稱為骨保護素，為可溶的RANKL假受體。該通路是骨、免疫系統和血管系統相互作用的結果。RANKL是樹突細胞分泌的生長因子，同時也誘導破骨細胞生成，并通過結合到RANK上導致骨質的吸收。OPG通過阻斷RANKL和RANK的相互作用而阻止溶骨。

這三者與其他物質和不同配基組合后會產生不同骨質活動的效果。病態的OPG/RANKL/RANK調節可能導致絕經后女性的骨質疏松、關節炎、假體松動、Paget氏病、心血管疾病，而與該通路相關的惡性腫瘤有多發骨髓瘤、原發骨腫瘤（如巨細胞瘤）、轉移癌等。阻止該腫瘤病理過程的發生，可通過OPG融合蛋白或RANKL人源的單克隆抗體Denosumab。從藥代動力學分析，OPG融合蛋白的半衰期短，而單抗的半衰期明顯更長，因此獲得了更廣泛的臨床應用。

2010年《柳葉刀一腫瘤學》（LANCENTONCOLGY）的文獻顯示，對37例無法手術的巨細胞瘤進行了該單抗的Ⅱ期臨床試驗，結果提示有效率達90%。對切除標本進行病理學檢查結果顯示，患者組織中的巨細胞消失或幾乎全部消失（90%以上）。鏡下看蒂諾單抗減少了原本增殖的高細胞密度的基質細胞含量，變為非增殖狀態的、分化的、密集編織的新骨。2013年進行的成人巨細胞瘤的安全性和有效性Ⅱ期臨床試驗納入了281個病例。此項更為大型的研究顯示，蒂諾單抗可把不能切除的腫瘤轉為可切除狀態，把不安全的手術轉變為有安全邊界的手術。

那么，蒂諾單抗聯合索拉菲尼作用于骨肉瘤的效果如何？1例難治性骨肉瘤的病例報告顯示，聯合使用兩藥8個月后，可看到腫瘤代謝降低，CT密度增高，符合PERCIST中代謝完全緩解（CR）的標準。治療前免疫組化的染色，提示該腫瘤中OPG＼RANK＼RANKL通路的活化。

腫瘤免疫治療

近幾年來，腫瘤免疫治療是腫瘤治療的熱點方向之一。腫瘤免疫治療其實起源于醫生的臨床觀察。100多年前，腫瘤免疫的鼻祖willliam B.Coley給肉瘤患者瘤內注射活的或失活的鏈球菌和沙雷氏桿菌，使一例無法手術的惡性腫瘤患者治療達到完全緩解（CR），并繼續生存了26年。腫瘤免疫治療目前最熱門的貢獻當屬對轉移性黑色素瘤的研究，相比于米伐木肽微弱的抗腫瘤作用，節點抑制劑CTLA-4和PD-1的單抗所激發的特異性腫瘤免疫治療，療效顯著。值得注意的是這種單抗并不是針對腫瘤細胞表面的抗原，而是針對特異性T細胞。

目前常用的免疫治療手段包括：細胞因子（促進樹突細胞成熟和T細胞分化），節點抑制劑（checkpointinhibitors，預防T細胞無免疫響應），溶瘤病毒及嵌合抗原受體T細胞（CAR T細胞）等。腫瘤免疫運用于黑色素瘤、尿路上皮癌、宮頸癌、肝癌及胰腺癌已相對成熟。在肉瘤中，腫瘤免疫治療相對簡單，主要是臨床運用的米伐木肽，以及尚處于細胞試驗階段的特異性T細胞和自然殺傷細胞免疫。

再來討論一下米伐木肽在骨肉瘤的運用。卡介苗使用于尿路上皮癌已有數十載，在卡介苗細胞壁中激活免疫系統最關鍵的成分是胞壁酰二肽（MDP）。MDP存在于幾乎所有革蘭陽性球菌陽性及革蘭陰性球菌的細胞壁中，但因其是強烈的致熱源和關節反應源，而不適合制成藥物。米伐木肽（即胞壁三肽磷脂酰乙醇胺，L-MTP-PE）是一個包被的活性成分為MTP-PE的脂質體，而MTP-PE則完全由人工合成，是致熱效果并不明顯、作用時間更長的MDP衍生物。在體外細胞試驗中顯示，MTP-PE可通過巨噬細胞及單核細胞活化產生抗腫瘤作用。

米伐木肽到體內先從脂質體中釋放出來，被巨噬細胞和單核細胞的寡聚化結構域樣受體（NOD2）及核苷酸綁定和NOD樣受體P3（NLRP3）所識別，釋放Interleukin-1 B（IL-1 B），Interleukin-6（IL-6）和TNF-a，進而啟動細胞信號通路NF-KB和MARK，促進炎性反應，釋放抗菌細胞，產生抗腫瘤的效果。因此使用該藥后會出現發熱、關節痛、頭痛等流感樣癥狀。該藥物通過了I期至Ⅲ期藥物臨床試驗，并被歐洲藥品管理局（EMA）批準上市，但臨床療效比較微弱，且價格昂貴（4mg米伐木肽需花費3000歐元，共給藥48次，劑量為2mg/m2，一名兒童患者要花費1100萬歐元，一名成年患者需花費1500萬歐元）。

何時使用米伐木肽是個關鍵問題，這是因為所有臨床前及臨床試驗均提示，米伐木肽的起效與腫瘤負荷有關，臨床多起效在微小的殘余病灶上。就像中藥能阻抑病毒性感冒早期發展一樣，當大規模感染發生時，還是要增加抗生素。米伐木肽的臨床試驗設計旨在阻止轉移的發生，而不是用于瘤體負荷很大的腫瘤晚期。在一項Ⅲ期臨床試驗INT0133COG開啟≤30年，入組的662例初治非轉移可切除患者中，該藥用于手術切除原發病灶后，對比在三藥或四藥聯合化療后加用米伐木肽的效果，6年無事件生存率（EFS）為P=0.08（67%&61%），只是有差異的趨勢，而沒有顯著差異；但在6年總生存期方面（P=0.03）有統計學差異（78%&70%）。