孫世光：高警示中藥注射劑目錄篩選方法研究穩步推進

蘇暄

高警示藥品=高危藥品？

“高警示藥品即原來所說的高危藥品，2015年5月27日，在中國醫院藥學專業委員會第五次用藥安全專家會上，我代表中國醫藥教育協會高危藥品管理專業委員會參加了會議。在此次會議上對在我國一直以來沿用的‘高危藥品建議更名為‘高警示藥品?！?015年11月22日，在高危藥品與用藥安全評價方法研討會暨醫療機構高警示藥品管理標準示范項目啟動儀式上，中國醫藥教育協會高危藥品管理專業委員會主任委員、北京軍區總醫院第二門診部主任孫世光如是說。

中國醫藥教育協會黃正明會長在該項目啟動會上表示，高危藥品管理專業委員會在成立短短的一年多時間里，在孫世光主任的帶領下，以扎實穩健的腳步前進，先后起草了專業委員會工作條例，擴展了委員會成員，積極推進高警示藥品管理研究并不斷取得新成果，最近又出版了《高警示藥品與用藥安全》論著。當前推出的高警示藥品管理標準示范項目已經-得到了中國醫藥教育協會的授權批準，下一步將在全國范圍內進行推廣應用，并不斷完善。中國醫藥教育協會將其提供平臺，與標準化管理部門進行協調和溝通，爭取項目基金支持，為使其成為國家標準依據共同努力。

據孫世光介紹，在中國醫院藥學專業委員會第五次用藥安全專家會上，與會專家認為，我國過去將“high-alert medication”譯為“高危藥品”，對于提醒醫務人員注意這些藥品使用時可能存在的風險有積極意義，但容易和毒性藥品、危害藥品等概念混淆，使人對電解質、胰島素等這樣的常用藥品失去警覺。此外“高危藥品”這一譯名也容易引起患者誤會。由于在這個更名建議提出來之前，高危藥品管理專業委員會已經成立，因此專業委員會繼續沿用了“高危藥品管理專業委員會”這一名稱。

據了解，國內外使用的藥品有近2萬種，其用藥差錯的發生率為5.3%左右，大多數致死或嚴重傷害患者的用藥差錯或涉藥不良事件是由少數特定藥品引起。若使用不當會對患者造成嚴重傷害或死亡的藥物被稱為“高警示藥品”。其特點是差錯可能并不常見，一旦發生后果非常嚴重。在廣泛的用藥安全研究基礎上，集中力量開展高警示藥品的安全應用和管理的研究，對于促進藥品分類管理、樹立用藥安全意識、提高用藥安全水平和節約社會資源等具有十分重要的意義。

高警示中藥注射劑，為何受關注？

從高警示中藥注射劑的研究背景來看，中藥門類多、品種也多，有中藥材、中藥飲片、中成藥等，其中中藥材（中藥飲片）1.28萬余種，中成藥9000多種；中成藥老劑型包括丸、散、膏、丹等；中成藥新劑型有片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射劑等，其中中藥注射劑109種（單味藥59個，復方藥50個）。中藥注射劑作為中藥發展的一座里程碑，應臨床的需要而誕生。隨著使用量增加和人們用藥安全意識的不斷增強，中藥注射劑的不良反應/事件屢屢發生，中藥注射劑的用藥安全問題引起了社會與公眾的廣泛關注。如何安全應用和管理中藥注射劑，防范其帶來的風險已成為一個不容忽視的新研究課題。

為什么要把中藥注射劑納人高警示藥品研究？一是中藥注射劑的不良反應，事件突出。在中藥相關的用藥安全報道中，中藥注射劑不良反應，事件的發生率遠遠高于其他中成藥品種和中藥飲片。二是中藥注射劑已被列入國家藥品安全“十二·五”規劃重點。在國家制定的藥品安全“十二·五”規劃中，明確指出“重點加強基本藥物、中藥注射劑、高風險藥品的安全性評價”。三是行業已經明確，中藥注射劑歸于高警示藥品之列。中國藥學會醫院藥學專業委員會用藥安全項目組，依據美國的安全用藥實踐研究會（ISMP）公布的高警示藥品目錄，提出了高警示藥品分級管理策略，將中藥注射劑歸人c級，但沒有列出具體品種。

高警示中藥注射劑目錄篩選研究方法

孫世光主任介紹，我們從2010年開始高警示藥品的研究工作。2012年，該項研究獲得了北京市科技基金支持，為高警示中藥注射劑等研究提供了保障。

首先，我們成立了由多學科、多家醫療機構人員參與的研究團隊，成員共17人，其中高級專業職務10人，中初級專業職務6人，管理人員1人。學科涉及醫學、藥學、信息學、藥物流行病學與循證臨床藥學、統計學、藥政管理等多個學科。單位涉及北京軍區總醫院、北京大學第三醫院、四川大學華西第二醫院、北京市藥品不良反應監測中心、解放軍總醫院（解放軍藥品不良反應監測中心）、北京中醫藥大學、第三軍醫大學、河北北方學院等8家。

孫世光主任談到，“關于高警示中藥注射劑概念的界定，還處于探討階段。我們借鑒化學藥高警示藥品的概念，考慮中藥的特殊性，涵蓋中藥注射藥物本身因素進行了定義：某些若使用不當或本身固有屬性對患者造成嚴重傷害或死亡的中藥注射藥物稱為‘高警示中藥注射劑或中藥高警示注射劑”。

高警示中藥注射劑的目錄篩選研究方法，一是借鑒化學藥的研究方法，即以自發呈報法和文獻研究法為主，定點醫院集中監測法為輔，采用大數據技術與傳統方法相結合，挖掘中藥注射劑的不良反應/事件。從各種類型的數據中獲得有價值的信息，進而得到可靠而有效的結果。二是根據中藥注射劑的特點，開展安全性評價研究，構建中藥注射劑安全性評價體系。由于安全性評價涉及復雜現象和多種因素的相互作用，存在著模糊現象和模糊概念，需要綜合考慮影響藥物安全性的每個因素的作用，將中藥注射劑使用中的風險因素進行量化處理，通過數學模型，客觀地描述其風險的程度，建立一個科學性強、綜合程度高的指標體系。

“我們設計了開放式調查問卷，進行了兩輪問卷調查，專家來自全國18個省、區、市；采用綜合指標法綜合考慮各指標的平均分、滿分頻率及變異系數；刪除專家認為不重要的指標和專家意見集中程度不高的指標；最終篩選出一級指標6項，二級指標31項。對中藥注射劑品種逐一評價的工作正在進行中。”孫世光主任說。

他還詳細介紹了高警示中藥注射劑目錄篩選的基本思路與技術路線。通過文獻研究、自發呈報（國家藥品不良反應監測中心、解放軍藥品不良反應監測中心、北京市藥品不良反應監測中心），定點醫院集中監測，輔助完成目錄的建立，德爾菲（Delphi）專家咨詢法確定不良反應/事件分類分級標準，采用描述性方法分析數據，篩選出發生嚴重不良反應/事件的藥物，評審審核目錄和高警示中藥注射劑目錄。

目前有關藥品不良反應（ADR），事件分級分類方法比較多，不良反應分級方法9種；用藥失誤分級方法1種；不良反應分類方法5種；用藥失誤分類方法1種。

孫世光主任表示，“我們采用的是我國嚴重藥品不良反應分級標準，即嚴重藥品不良反應，是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：導致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導致顯著的或永久的人體傷殘或器官功能的損傷；導致住院或住院時間延長；導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的?！?/p>

然后，通過多渠道采集獲取數據信息，包括國家藥品不良反應監測中心（《藥品不良反應信息通報》2008年6月26日第1期至2012年5月18日第47期）；解放軍藥品不良反應監測中心，軍隊ADR通訊3年中關于中藥注射劑的不良反應信息；北京市藥品不良反應監測中心5年不良反應監測數據，以及中國知網、萬方醫學網、中國生物醫學文獻數據庫等。

通過匯總國家藥品不良反應監測中心、解放軍藥品不良反應監測中心及北京市藥品不良反應監測中心有關中藥注射劑嚴重不良反應的通報、信息等，收集各數據庫有文獻記載以來所收錄的國內外公開發行的期刊（不含增刊）中有關中藥注射劑發生嚴重不良反應的文獻；剔除重復性文獻，合并、歸類全部文獻；以不良反應發生的嚴重程度、頻率等作為指標參數，共篩選出22個種類的高警示中藥注射劑。

我們的中藥注射劑不良反應文獻分析研究（不含中藥注射劑不良反應個案報道）和文獻檢索，以中國知網（CNKI）資源總庫中的源數據庫為對象。自1984年7月20日至2012年12月31日，共檢索出文獻968篇，剔除重復性文獻，篩選出符合規定的文獻147篇，將這些文獻合并、分類，采用文獻計量學的方法進行統計分析，與國家藥品不良反應監測中心、解放軍藥品不良反應監測中心及北京市藥品不良反應監測中心的資料進行對比驗證。

藥品不良反應實例

例1生脈注射液

國家藥品不良反應監測中心研究數據顯示，自2004年1月1日至2011年9月30日，發生嚴重不良反應，事件病例報告共計508例；不良反應文獻分析共12篇（警惕生脈注射液的嚴重過敏反應《藥品不良反應信息通報》第44期：2012-01）。

例2葛根素注射液

國家藥品不良反應監測中心研究數據顯示，2003年1月1日至2005年6月30日不良反應病例報告共1006例（急性血管內溶血等相關安全性問題），嚴重不良反應報告30例，其中11例死亡，不良反應文獻分析共10篇（警惕葛根素注射劑引起急性血管內溶血《藥品不良反應信息通報》第10期：2008-06-26）。

例3紅花注射液

國家藥品不良反應監測中心研究數據顯示，2012年1月1日至12月31日，國家藥品不良反應監測數據庫中，有關紅花注射液的病例報告共計3306例。不良反應/事件主要涉及皮膚及其附件損害、呼吸系統損害、全身性損害、心率及心律紊亂等。

其中嚴重病例154例，占整體報告4.66%。主要不良反應表現為呼吸困難、胸悶、過敏樣反應、過敏樣休克、寒戰、發熱、心悸等，不良反應文獻分析共5篇（警惕碘普羅胺注射液和紅花注射液的嚴重不良反應.藥品不良反應信息通報，第52期：2013-02-19）。

利用數學模型對某一類中藥注射劑的不同品種進行安全性評價，為今后類似的研究提供了方法學借鑒，如對注射用丹參多酚酸鹽、丹參注射液和復方丹參注射液等進行安全性評價的結果表明，其安全程度由高到低排序為：注射用丹參多酚酸鹽>丹參注射液為>復方丹參注射液。

孫主任談到，研究存在的不足之處是，高警示中藥注射劑目錄的篩選研究所得出的結果，不除外目錄中的中藥注射劑由于在臨床使用頻率較高，因此反映出的不良反應，事件也多些；同類品種之間得出的結果存在一定差異。

2012年至今，孫世光主任帶領的課題組已發表論文5篇，撰寫專著2部：《高危藥品臨床應用指導》于2014年由人民衛生出版社出版發行；《高警示藥品與用藥安全》于2015年由人民軍醫出版社出版發行。2014年，“高警示藥品目錄篩選研究”獲得中國醫藥教育協會科技創新二等獎。

他表示，“課題組在高警示中藥注射劑目錄篩選方面做了一點工作，有一些品種還需要進一步研究，我們希望更多的專家和研究者能夠積極參與進來，共同搭建更大的高警示中藥注射劑管理研究平臺，使高警示中藥注射劑目錄的制定更科學合理，便于臨床應用和推廣。”

目前高警示藥品的研究成果的臨床推廣應用已在穩步開展，孫世光主任和在項目啟動會上介紹高警示藥品管理標準示范項目建設方案的閆薈副主任藥師均表示，他們將在全國范圍內開展醫療機構高警示藥品管理標準示范項目建設“雙百千”工程，即建立100個示范基地，100個示范中心，1000個示范窗口。

孫世光主任最后展望說，未來將通過該項目基地的建設，探索適合不同級別醫療機構的高警示藥品管理模式，進一步檢驗和驗證高警示藥品目錄和高警示藥品管理方法，不斷擴大臨床應用范圍。