乳腺癌患者凝血指標與赫賽汀治療效應的相關性分析

劉玉琳，夏　宇，劉　婧，辛　磊，梁　冰△

(1.青島大學醫學院病原生物學教研室　266000；2.中國人民解放軍第四〇一醫院檢驗科，山東青島 266071)

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·論著·

乳腺癌患者凝血指標與赫賽汀治療效應的相關性分析

劉玉琳1，2，夏宇2，劉婧2，辛磊2，梁冰1，2△

(1.青島大學醫學院病原生物學教研室266000；2.中國人民解放軍第四〇一醫院檢驗科，山東青島 266071)

目的檢測乳腺癌患者接受赫賽汀治療的常規凝血功能指標，分析凝血指標對臨床治療效應的影響。方法選擇2006年1月至2012年12月在解放軍第四〇一醫院接受赫賽汀治療的67例女性乳腺癌患者，按患者治療效果，分為有效組(47例)和無效組(20例)，統計分析其凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fib)和D-二聚體(D-D)水平。比較兩組患者的凝血指標差異，分析各項凝血指標與患者治療效應的相關性。結果與有效組比較，無效組患者PT、APTT、TT略延長，D-D水平略升高，差異均無統計學意義(P>0.05);但是Fib水平顯著升高,差異有統計學意義(P<0.05)。結論患者接受赫賽汀治療無效的乳腺癌患者容易出現高Fib狀態，其血漿濃度的確定有助于判定患者的赫賽汀治療預后。

乳腺癌；凝血功能；纖維蛋白原

以赫賽汀為代表的單克隆抗體藥物，已經廣泛應用于乳腺癌的臨床治療中，表現出較好的治療效果[1]。但是，接受單克隆抗體治療患者的臨床反應卻存在著顯著差別[2]。目前的研究對抗體治療反應差異的分析主要關注兩個方面，即腫瘤細胞和免疫細胞。對于內環境因素研究尚未深入，尤其是忽略了血液因素在整個過程中的作用。治療抗體進入血液，到達腫瘤組織，誘導腫瘤殺傷效應，治療作用的實現必然受到血液微環境的影響。惡性腫瘤患者容易呈現血液高凝狀態，異常凝血指標不僅可能參與了腫瘤浸潤和轉移過程，同時可能直接影響著患者對各種治療的反應[3]。但是，異常凝血指標和患者治療反應的關系尚有爭議，且這方面的研究較少有報道。本研究隨訪了接受赫賽汀治療的乳腺癌患者的預后資料，并回顧性分析其凝血指標對乳腺癌患者赫賽汀治療反應差異中的影響，確定相關指標與治療效應的相關性。現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料本研究納入2006年1月至2012年12月在解放軍第四〇一醫院接受赫賽汀治療的67例乳腺癌患者，均為女性，中位年齡45歲，均為進展期乳腺癌,其中15例在治療后2年內發生復發和轉移。根據治療后5年內是否出現復發或者轉移導致的疾病進展或死亡分有效組(47例)和無效組(20例)。除腫瘤組織學分級外，兩組患者的年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移狀態以及雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的表達狀態等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　　兩組一般資料比較(n)

續表1　　兩組一般資料比較(n)

1.2納入及排除標準納入標準：(1)經病理確診的初診女性乳腺癌患者；(2)未經治療的局部復發或轉移性乳腺癌患者；(3)凝血指標檢測結果完善，按時記錄血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fib)、和D-二聚體(D-D)水平；(4)乳腺癌患者需有完整的臨床病理資料(病理類型、ER、PR、HER-2、TNM分期)。排除標準：(1)既往有血栓病史；(2)近1個月內有嚴重感染或創傷病史；(3)既往有心律失常病史；(4)近期使用過抗凝或止血藥物。

1.3方法所有研究對象凝血指標檢測均在治療前清晨空腹采前臂靜脈血5 mL，按血液標本與檸檬酸鹽9∶1的比例抗凝。采集血樣以3 000 r/min離心10 min進行分離，并在2 h內分別測定PT、APTT、Fib、D-D、TT值。試驗采用日本Sysmex公司CA7000全自動血凝儀檢測血液標本，正常參考范圍分別如下，PT：9.8～13.7 s；APTT：21.4～32.7 s；Fib：1.8～3.7 g/L；D-D：0～392 ng/mL；TT：14～21 s。

2　結　　果

根據乳腺癌患者對赫賽汀治療的不同效應進行分組分析,結果顯示赫賽汀治療無效組乳腺癌患者的PT、APTT、TT略高于有效組,差異無統計學意義(P>0.05)，而無效組Fib水平顯著高于有效組，差異有統計學意義(P<0.05)，D-D水平略升高，差異無統計學意義(P>0.05)。提示高水平Fib與赫賽汀治療無效呈正相關。見表2。

表2　　兩組患者的凝血指標比較

注：與有效組比較，*P<0.05。

3　討　　論

本研究通過檢測并分析67例接受赫賽汀治療的乳腺癌患者的PT、APTT、Fib、D-D、TT水平，比較有效組和無效組患者凝血指標的差異，分析凝血指標和乳腺癌患者治療效應的相關性。本試驗的結果顯示，與有效組比較，無效組Fib水平呈顯著增高，而PT、APTT、TT、D-D比較未見顯著差異。提示高Fib水平可以作為預測乳腺癌患者赫賽汀治療效應的重要指標。

乳腺癌是女性高發的腫瘤，其發病率和病死率均位居前列。赫賽汀在提高乳腺癌患者生存率方面發揮了重要作用。但是，赫賽汀臨床治療抵抗的現象也很常見。部分患者納入治療范圍，但仍然無法從單克隆抗體靶向治療中獲益[1]。單克隆抗體的抗腫瘤活性的實現，主要通過兩種方式：一是結合靶標蛋白，抑制信號轉導通路。二是治療抗體可以直接參與激活免疫系統，調控機體的免疫效應[4]。綜合以往的報道，其對臨床反應差異的機制主要歸納為以下兩個方面：一是未能阻斷信號通路，腫瘤細胞表達靶向腫瘤抗原的水平較低，不足以誘導抗體親和，導致抗體無法結合發揮效應[5]。或者其他相關蛋白在腫瘤細胞的異常高表達，足以誘導激活旁路信號，維持細胞的惡性行為[6]。二是免疫激活機制削弱，原因可能在于單克隆抗體的亞型和數量不能有效激活機體免疫應答[7]，或者自然殺傷細胞本身的Fcγ受體表達降低[8]，或者機體自身的免疫細胞數量偏低，或者功能障礙[9]。血液因素，尤其是Fib水平對赫賽汀治療效應的影響尚未闡明。

Fib是形成纖維蛋白的前體。機體凝血過程的最終階段可溶性Fib形成纖維蛋白，呈現結晶狀態，誘導血液凝固。Fib病理性增高，提示血栓性疾病、結締組織病、急性感染、惡性腫瘤等[10]。Fib水平直接反映血液高凝狀態，高水平的Fib直接參與促進腫瘤的微轉移，為微轉移的腫瘤細胞提供生存和增殖場所，同時也為其提供抗原庇護場所，避免腫瘤細胞被免疫細胞攻擊。多項臨床研究顯示，部分乳腺癌患者呈現高Fib狀態[11-12]。而且Fib在多種惡性腫瘤的檢查結果均有表達，是反映血液高凝狀態的重要指標，如Fib和D-D與腫瘤的預后相關，但在乳腺癌中僅有小樣本觀察結果[13-14]。另外，乳腺癌患者Fib水平和多種臨床病理因素的相關性尚存在爭議[3,15]。總結文獻，筆者發現其爭議根源在于既往分析Fib水平時采取的標準為正常標準或者中間值。乳腺癌患者有血液高凝狀態的傾向，從臨床治療反應角度找出合理的劃分標準，是分析Fib水平與臨床病理因素及預后相關性的基礎。隨著治療觀察病例的增加，可以進一步分析Fib不同水平分組與臨床預后的關系。

研究凝血指標在單克隆抗體治療臨床反應中的影響以及其與相關的臨床病理聯系，既可以從機體微環境的角度解釋抗體作用的機制，又可以分析血液與臨床指標和病理分級之間的聯系，更重要的是為臨床選擇患者納入標準或者改善治療效果提供依據。測定惡性腫瘤患者的凝血相關因子，是一種除臨床、病理因素之外對疾病診治和預后判斷的有用補充，一方面它可以早期診斷腫瘤患者血栓形成或預測血栓發生的可能性；另一方面，由于其和腫瘤發生、發展的相關性，對于臨床治療效應的預測具有重要的參考價值。

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Correlation between coagulation indicators and trastuzumab treatment response in breast cancer patients

LIUYulin1，2,XIAYu2,LIUJing2,XINLei2,LIANGBing1，2△

(1.TeachingandResearchingSectionofPathogenicBiology,MedicalCollege,QingdaoUniversity,Qingdao,Shandong266000,China;2.DepartmentofClinicalLaboratory,401HospitalofPLA,Qingdao,Shandong266071,China)

ObjectiveTo detect the routine coagulation indicators in breast cancer patients receiving the trastuzumab treatment and to analyze the influence of the coagulation indicators on clinical treatment response.MethodsTotally 67 hospitalized breast cancer patients receiving the trastuzumab treatment in 401 Hospital of PLA from Jan.2006 to Dec.2012 were collected and divided into the effective group(47 cases) and ineffective group(20 cases) according to the curative effect.The levels of PT,APTT,TT,Fib and D-D were statistically analyzed.The differences of coagulation indicators were compared between the two groups.The correlation between the coagulation indicators with the curative effect was analyzed.ResultsCompared with the effective group,PT,APTT and TT in the ineffective group were slightly extended,while the D-D level was slightly increased,the differences were not statistically significant(P>0.05);but the Fib level was significantly increased with statistical difference(P<0.05).ConclusionThe breast cancer patients with ineffectiveness in the trastuzumab treatment are easily appear the high Fib status.Determining its plasma concentration is conducive to judge the prognosis of the trastuzumab treatment in breast cancer patients.

breast neoplasm;coagulation function;fibrinogen

劉玉琳，女，技師，主要從事免疫學檢驗研究。△

，E-mail：jyk401@126.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.17.010

A

1673-4130(2016)17-2384-03

2016-03-19

2016-06-27)