恩替卡韋對阿德福韋酯應答不佳患者的療效分析

陳繼林 郭中華 朱珍才 李　殊

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恩替卡韋對阿德福韋酯應答不佳患者的療效分析

陳繼林 郭中華 朱珍才 李殊

目的：研究3種不同治療方案對阿德福韋酯（ADV）應答不佳患者的臨床療效和安全性。方法：A組應用LAM聯合ADV挽救治療，B組應用ETV治療，C組應用ETV聯合ADV治療。觀察治療前后患者血清肝功能指標（ALT和AST）、HBeAg和HBV DNA水平的變化。結果：治療36、48周后B組和C組肝功能指標改善情況和HBV DNA 轉陰率明顯優于A組（P＜0.05）；與B組相比，C組肝功能指標，HBeAg陽性患者陰轉率和HBV DNA 轉陰率均無明顯差異。結論：ETV治療ADV應答不佳的慢性乙型肝炎患者療效確切。

恩替卡韋 阿德福韋酯應答不佳 慢性乙型肝炎 拉米夫定

有文獻報道，全球大約有20億人口感染過乙型肝炎病毒（HBV），每年死于HBV感染所致的肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌（ HCC）患者大約有50萬人［1］。為減少肝硬化和肝癌的發生，抗病毒治療HBV是關鍵措施［2］。目前被批準用于臨床的核苷（酸）類似物包括：拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋（TDF）。盡管ETV和TDF已經作為慢性乙型肝炎（CHB）初治患者的一線用藥，由于我國部分地區經濟比較落后，ETV和TDF的日治療費用相對較高，很多初治的CHB患者仍把ADV作為第一選擇。針對ADV應答不佳的CHB患者應該選擇什么樣的抗病毒治療方案，本院應用了三種不同的治療方案并對其臨床療效進行了對比和分析，現報告如下：

1 資料與方法

1.1 病例來源 選取2010年7月-2013年7月在本院門診和住院治療的CHB患者137例，其中男72例，女65例，年齡18～71歲，平均年齡（45.6±14.5）歲。入選患者的具體標準如下： 年齡大于16周歲，至少接受48周ADV的治療后，HBV DNA含量大于或者等于500 拷貝/ 毫升。治療前排除標準：藥物性肝炎、其他病毒性肝炎或其它類型的肝臟疾病，如脂肪肝、合并人類免疫缺陷病毒（HIV）、有失代償性肝硬化表現（如肝性腦病等）； 妊娠或哺乳期婦女； 近期接受過保肝、降酶藥物治療以及干擾素、其他核苷酸類藥物治療。入選患者隨機分為3組：A組45例，B組43例，C組49例。A、B、C 3組患者在年齡、性別、病程等一般資料上，沒有顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方案 A組患者口服100 mg /d LAM（葛蘭素史克中國公司） 聯合10 mg /d ADV（葛蘭素史克中國公司），B組患者口服0.5 mg /d ETV（正大天晴藥業集團股份有限公司），C組患者口服0.5 mg /d ETV（ 正大天晴藥業集團股份有限公司） 聯合10 mg /d ADV（葛蘭素史克中國公司），3組治療療程至少為48周。

1.3 檢測方法以及療效判斷 在A、B、C 3組患者治療前以及治療4、12、24、36、48 周后，用全自動生化儀檢測患者血漿中氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）；采用ELISA法檢測血清HBV標志物HBeAg；使用實時定量PCR分析儀檢測血清HBV DNA含量，它的最低檢測下線為500 拷貝/ 毫升。治療后由HBeAg陽性變為陰性的例數/治療前該組HBeAg陽性例數×100％表示為HBeAg陰轉率（％）；治療后HBV DNA≤500 拷貝/ 毫升的例數/該組總例數×100％表示為HBV DNA陰轉率（％）。

1.4 統計學處理 所有計量資料均使用SPSS20.0統計軟件分析和處理，表示為±s，采用t檢驗進行比較，計數資料采用卡方檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組患者治療4、12、24、36、48 周后ALT和AST水平比較 ①A、B、C 3組在治療前患者的ALT水平沒有明顯的差異，在治療24、36、48周后B組和C組患者ALT水平較A組患者明顯下降且差異具有統計學意義（P＜0.05）。和B組患者相比，在治療后C組ALT水平均無明顯差異。見表1。②A、B、C 3組在治療前患者的AST水平沒有明顯的差異，在治療24、36、48周后B、C組患者的AST水平較A組患者下降明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。在治療后，B組患者和C組之間AST水平無明顯差異。見表2。

2.2 A、B、C 3組患者治療后HBeAg陽性患者陰轉率比較 在137例患者中，HBeAg陽性患者共有76例：A組26例，B組23例，C組27例。A組患者口服LAM聯合ADV治療4、12、24、36、48周后，HBeAg陰轉率分別為7.7％、23.1％、30.1％、34.6％、46.2％，A組與B組或C組患者相比無顯著性差異。C組患者與B組相比，在治療后HBeAg陰轉率均無統計學意義。見表3。

表1　患者治療前后肝功能指標ALT變化的比較（U/L）

表2　患者治療前后肝功能指標AST變化的比較（U/L）

表3　患者治療前后HBeAg轉陰率的比較 （％）

2.3 3組患者治療后HBV DNA陰轉率比較 A組患者治療4、12、24、36、48周后，HBV DNA陰轉率分別為8.9％、17.8％、37.8％、51.1％、64.4％。與A組患者相比，B組和C組治療36、48周后HBV DNA陰轉率明顯提高而且差異具有統計學意義（P＜0.05）。B、C 2組相比，在治療后HBV DNA陰轉率均無統計學意義。見表4。

表4　患者治療前后HBV DNA轉陰率的比較 （％）

2.4 不良反應 在治療期間，A、B、C 3組患者均無嚴重的不良反應發生，因此3組不良反應發生率相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

ADV應答不佳的主要原因是在長期使用的過程中可能誘導HBV產生耐藥性突變，導致對藥物的敏感性下降，進而出現病毒的反彈復制。ADV耐藥的位點主要為HBV逆轉錄酶的rtN236T和rtA181V，而且ADV耐藥的位點變異發生率，隨治療時間的延長耐藥率不斷升高［3］。LAM是第一個上市的核苷（酸）類藥物，可以有效地抑制HBV復制。因為LAM與ADV無交叉耐藥變異位點，所以LAM聯合ADV可以用于ADV應答不佳的CHB患者［4］。ETV是一種強效選擇性鳥嘌呤核苷類似物，可以強效地抑制HBV復制，能夠作用于HBV DNA復制的三個步驟：抑制HBV DNA多聚酶的啟動；抑制HBV前基因組RNA逆轉錄負鏈的形成；抑制HBV DNA正鏈的合成而發揮作用。同時ETV耐藥基因屏障高，HBV必須有3個或3個以上的耐藥位點同時突變才可能產生耐藥。《指南》（2010版）建議：ADV應答不佳的CHB患者，如果未曾使用其他核苷（酸）類藥物，可改用具有強效抗病毒作用和高耐藥基因屏障的藥物治療，或加用與ADV無交叉耐藥變異位點的核苷（酸）類藥物治療。對于ADV應答不佳的CHB患者，目前臨床上常采用的治療方案主要有3種：應用LAM聯合ADV挽救治療；應用ETV單藥治療；應用ETV聯合ADV治療。這3種治療方案都是符合《指南》要求的，但哪一種是最佳的治療方案卻沒有達成一致，所以在ADV應答不佳CHB患者治療方案的選擇上還需要進一步探討。

本研究選擇了3種不同的治療方案，并對結果進行了對比與分析。結果顯示ETV組和ETV聯合ADV組患者在治療24、36、48周后，ALT、AST水平較LAM聯合ADV組下降明顯且差異具有統計學意義。ETV組和ETV聯合ADV組患者在治療36、48周后，HBV DNA陰轉率也顯著高于LAM聯合ADV組。結果提示：針對ADV應答不佳的CHB患者，口服ETV或者ETV聯合ADV均比口服LAM聯合ADV治療有著更好地抑制病毒復制和改善肝功能的作用。口服ETV聯合ADV與ETV組無明顯差異。結果提示：對于ADV應答不佳的CHB患者，ETV單藥組的治療效果與ETV聯合ADV組相當。2015年，Hongyu Jia等［5］研究結果也表明對于ADV應答不佳的CHB患者的治療，ETV單藥比LAM聯合ADV更加安全有效。

綜上所述，對于ADV應答不佳的CHB患者，口服ETV或者ETV聯合ADV比LAM聯合ADV能更好地抑制病毒復制和改善肝功能。ETV組與ETV聯合ADV組在治療效果和安全性上無明顯差異。所以，對于ADV應答不佳的CHB患者，使用ETV單藥挽救治療療效確切且可以減輕患者的經濟負擔，值得臨床推廣。

［1］Arzumanyan A， Reis HM， Feitelson MA. Pathogenic mechanisms in HBV-and HCV-associated hepatocellular carcinoma. Nat Rev Cancer，2013，13（2）∶23～35.

［2］Chang TT， Liaw YF， Wu SS， et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fabrosis/ cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology， 2010，52∶886～893.

［3］王喜紅，周莉，霍靈道，等.恩替卡韋治療對阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎療效分析［J］.中國藥物與臨床，2015，15（4）∶559～561.

［4］Wang LC， Chen EQ， Cao J， et al.Combination of Lamivudine and adefovir therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with poor response to adefovir monotherapy. J Viral Hepat 2010，3∶178～184.

［5］Hongyu Jia， Feng Ding， Jianyang Chen， et al.LAM add-on ADV combination therapy or ETV monotherapy for CHB patients with suboptimal response to ADV. Ann Hepatol，2015，14（2）∶175～180.

The treatment effectiveness analysis of ETV in the treatment of patients with suboptimal response to ADV

The People's Hospital of Lianhua，Lianhua 337100，Jiangxi
CHEN Ji-Lin，GUO Zhong-hua，ZHU Zhen-cai，et al

Aim To investigate the efficacy and safety of three different treatment options in patients with suboptimal response to ADV.Methods：A group patients received the combined therapy with LAM and ADV. B group patients received the therapy with ETV. C group patients received the combined therapy with ETV and ADV. The changes in levels of alanine aminotransferase（ ALT）， aspartate aminotransferase （ AST）， HBeAg and HBV DNA before and after treatment，were measured in three groups.Results：The liver function index and serum HBV DNA clearance rates in B and C group were significantly better than those in A group after 36 and 48 weeks of treatment（P＜0.05）.There was no significant difference in the liver function index，HBeAg seroconversion rate and HBV DNA clearance rates between B group and C group.Conclusion：ETV has good therapeutic effect in treating CHB patients with suboptimal response to ADV.

Entecavir；Suboptimal response to ADV；Chronic hepatitis B；Lamivudine /（編審：劉付平 施仲賦）

R541.61

A

1671-8054（2016）03-0063-03

◇護理學研究◇

蓮花縣人民醫院 江西 337100
2016-04-12收稿，2016-05-20修回