培美曲塞聯合順鉑治療老年肺腺癌的療效分析

廣東省佛山市高明區人民醫院（528500）陳熒

附圖 兩組患者的OS曲線

目前，肺癌已經成為全球范圍內發病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，其發病率仍呈持續上升趨勢。其中約80%的肺癌為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC )[1][2]。近年來腺癌逐漸增多，在2012年WHO公布的數據中，肺腺癌己經占33.5%，在肺癌的四大類型當中居于第一位。隨著人口的老齡化，老年肺腺癌的發病率呈上升趨勢。統計數據顯示在過去的10年中，肺腺癌的發病率及死亡率在50歲及更年輕的人群中有所降低，而在70歲以上的人群中則增加[3]。一項老年肺癌的回顧性分析[4]指出，大于70歲的患者化療相關毒性事件的風險明顯高于70歲以下的患者。老年肺癌多起病隱匿，癥狀不典型，許多病例發現時己為晚期，喪失了手術機會，故全身化療成為晚期肺腺癌的主要治療手段，老年患者常有多種伴存疾病，增加了腫瘤治療的風險，因此在選擇化療方案上需要更加慎重。

最近的研究發現，應用培美曲塞二鈉在ⅢB/Ⅳ期肺癌患者的治療當中，其病理類型為腺癌的患者其中位的生存期要優于非腺癌患者[5]，而且發現在應用培美曲塞二鈉的患者中對肺組織癌細胞的治療具有非常明顯的作用[6]。本研究擬對老年肺腺癌患者應用培美曲塞聯合順鉑治療，與營養支持治療作對照，觀察老年肺腺癌患者應用本化療方案的近期療效。

1 資料和方法

1.1 納入標準 所有病例均為明確診斷的初治病人，經細胞學或者組織病理學確診為肺腺癌，CT片上顯示有可測量的病灶，年齡70～85歲，均無嚴重內科疾病，體力狀況評分(ECOG)均≤2分，預計生存時間≥3個月，血常規、肝功、腎功、離子水平、心電圖基本正常，均無使用手術、放射治療、中藥治療、免疫治療及靶向藥物治療等其他方法。

1.2 研究對象及治療方案 對于我院收治的老年性肺癌，時間從2012年1月～2016年12月，進行回顧性研究，入選的病人均為初治，有胸部CT等相關影像學資料以及病理學或細胞學檢查確診為肺腺癌，共88例，男72例，女16例，年齡70～85歲，中位年齡77.2歲。分為A組（實驗組）44例和B組（對照組）44例。A組:給予順鉑120mg/m2（d1）+培美曲塞二鈉500mg/m2（d2）方案化療，每21天為1個完整周期。并在化療同時給予地塞米松、葉酸及維生素B12以減輕不良反應。B組:尊重患者及家屬的意見僅給予解痙、平喘、吸氧、止痛等對癥治療及最佳的營養對癥支持治療。

所有患者治療開始和結束后均行血常規、生化等檢查，如發現不正常，立即給予處理。全部患者兩個療程后給予CT，B超等檢查，測量目標病灶及非目標病灶的變化情況，對療效進行評價，每個療程都評價化療不良反應。

1.3 療效及不良反應評定 觀察患者治療后的近期療效、不良反應和生存率。對近期療效按照RECIST1.1進行標準評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(NC)及病情進展(PD)，總有效率評價為CR+PR。研究組對療效評價每2個周期進行，療效確定應于化療4周期后28天進行。對照組每2個月評價生存及生活質量。患者的生存時間，治療組患者從治療開始計算，對照組患者從診斷明確開始計算，結束到患者死亡或最后一次隨訪，隨訪的方法為電話隨訪或患者最后一次住院情況。不良反應評價參照抗癌藥物不良反應的規定標準（見附表1）。

1.4 統計分析 采用計算機統計學軟件SPSS22.0進行統計分析。組間化療療效、不良反應的相關性分析采用卡方檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.O5為差異有顯著性。

2 結果

附表1 實體腫瘤療效評價標準(RECIST 1.1)

附表2 兩組患者近期療效評價

附表3 兩組患者年生存率

2.1 兩組有效率比較 A組完全緩解(CR)1例(2.2%)，部分緩解(PR)12例(27.3)，病情穩定(NC)19例(43.2%)，病情進展(PD)13例(27.3%)，有效率(CR+PR)為29.6%。B組CR0例，PR0例，NC15例(34.1%)，PD29例(65.9%)，5例死亡，總有效率(CR+PR)為0(詳見附表2)。

2.2 中位無疾病進展時間和中位生存時間 中位隨訪15個月(4～38個月)，B組，中位PFS2個月(0.5～5個月)，中位OS5個月(2～13個月)，1、2、3年生存率為22.3%，8.9%，0%；A組中位PFS為6個月(1.5～12個月)，中位生存(OS)為10個月(4～18個月)(與對照組比較，P≤0.05)，1、2、3年生存率56.3%，22.7%，2.2%(見附表3)，生存曲線見附圖。

3 討論

非小細胞肺癌占肺癌總數的85%以上，其中主要是鱗狀細胞癌及腺癌，腺癌的發病率逐漸升高，現己超越鱗癌，為肺癌首位[2]。老年病人作為特殊的人群，農村的老年病人尤為特殊，在農村就診及治療的積極性不高，就診時絕大多數為中晚期，甚至為終末期，老年肺癌病人的治療效果與腫瘤的大小、部位、臨床分期、對藥物的敏感性、化療藥物的不良反應、合并慢性疾病等有關，老年人本身機體抵抗力差，合并慢性疾病，加上肺癌的影響，極易發生肺內感染、急性或慢性呼吸衰竭、急性或慢性心力衰竭，必然影響患者的治療，進而影響治療的效果[7]。

培美曲塞二鈉的其作用機制主要是通過抑制胸昔酸合成酶、甘氨酞胺核昔甲酞基轉移酶和二氫葉酸還原酶等關鍵酶的活性而起到多靶點抑制的作用，抑制腫瘤細胞DNA和RNA合成從而抑制腫瘤的生長[8]。2004年美國食品和藥物管理局(FDA)批準了培美曲塞二鈉應用非鱗非小細胞肺癌，之后在一些國內外臨床研究中，發現培美曲塞二鈉單藥或與鉑類、非鉑類聯成為非小細胞肺癌的一線用藥，效果顯著。2008年9月美國FDA正式批準增加培美曲塞二鈉的適應證，允許其與順鉑聯合用藥作為非鱗非小細胞肺癌的一線用藥[9]。順鉑不僅具有抑制癌細胞的DNA復制和損傷細胞膜的作用，廣泛用于常見的各種實體腫瘤，而且骨髓反應輕可應用老年晚期肺腺癌，進而在臨床治療中推廣應用。但本次研究中樣本量相對較少，故需要增加樣本量進行研究檢驗。

對于晚期老年肺腺癌患者，應用培美曲賽二鈉與鉑類(順鉑)聯合用藥，較最佳營養支持治療可以明顯提高療效，無明顯毒副反應，是臨床應用中一種值得推崇的治療方法。