門冬胰島素50注射液與地特胰島素聯合口服藥治療初發2型糖尿病患者的療效比較

唐勇 呂秀芹 于賢 王子婧 任路平 陳樹春

河北省人民醫院內分泌一科

門冬胰島素50注射液與地特胰島素聯合口服藥治療初發2型糖尿病患者的療效比較

唐勇 呂秀芹 于賢 王子婧 任路平 陳樹春

河北省人民醫院內分泌一科

目的 比較門冬胰島素50注射液與地特胰島素聯合口服藥治療初發2 型糖尿病患者的臨床療效。方法 連續收集2015年8月至2016年3月于河北省人民醫院就診的初發2型糖尿病患者60例，隨機分為門冬胰島素50注射液組 （預混組）與地特胰島素聯合口服藥治療組（地特組），各30例，共干預12周。觀察兩組患者干預前后空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化及低血糖的發生情況。結果 預混組與地特組的基線臨床特征無差異。干預12周后，預混組2hPG較地特組下降明顯（8.54±1.37 vs. 7.52±1.58），差異有統計學意義（P=0.009）。在干預12周時，預混組2hPG和HbA1c的水平均低于地特組（P＜0.05）。兩組在低血糖發生率上無差異（P＞0.05）。結論 在初發2型糖尿病患者中，門冬胰島素50注射液與地特胰島素聯合口服藥均可有效降低糖化血紅蛋白，門冬胰島素50注射液控制餐后血糖優于地特胰島素聯合口服藥。

2型糖尿病；預混胰島素；門冬胰島素50注射液；地特胰島素

隨著我國居民生活水平的提高，2型糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢。2008年的全國流行病調查顯示，我國成人糖尿病的發病率高達9.7%，在新診斷的2 型糖尿病患者中以餐后血糖升高為主［1］。3B研究表明我國糖尿病患者血糖控制的達標率僅為47.7%［2］，如何選擇適宜的降糖方案成為每個醫生接診時的首要問題。2013版中國2型糖尿病防治指南指出，初診的2型糖尿病患者如果糖化血紅蛋白大于9.0%即可起始應用胰島素治療［3］。本研究旨在比較門冬胰島素50注射液與地特胰島素聯合口服藥物治療初發2型糖尿病的臨床療效及安全性，探索適宜中國糖尿病患者的胰島素起始治療方案。

1　資料與方法

1.1一般資料

連續收集2015年8月至2016年3月于河北省人民醫院就診的初發2型糖尿病患者共60例。入選標準：（1）糖尿病的診斷標準均符合 1999年世界衛生組織（ WHO） 標準；（2）病程不超過1年，均未使用過胰島素及磺脲類降糖藥物；（3）糖化血紅蛋白＞9.0%；（4）排除嚴重的心腦血管疾病及肝腎功能損害，排除1型糖尿病，且無糖尿病急性并發癥。其中男31例，女29例，年齡37～69歲，空腹血糖10.86±1.00mmol/L，餐后2小時血糖18.59±1.63mmol/L，糖化血紅蛋白10.4%±0.6%。

1.2方法

1.2.1分組及干預 60例患者隨機分為門冬胰島素50組（預混組，30例）和地特胰島素聯合口服藥組（地特組，30例）。在預混組，患者初診時起始應用門冬胰島素50 注射液早、晚餐前注射，起始量為0.4U/kg·d；在地特組，患者初診時起始應用地特胰島素注射液睡前皮下注射，起始量為0.2U/kg·d。兩組患者干預12周，均堅持飲食及運動治療，監測指尖血糖每周1～2天，7次/天（三餐前后及睡前）。于門診每2周隨訪1次，根據早餐前及晚餐前的血糖調整胰島素劑量，地特組餐后血糖控制欠佳可加用阿卡波糖和/或瑞格列奈降低餐后血糖。

1.2.2觀察指標 基線入組時所有受試者測定體質指數（BMI），空腹10小時抽血測定空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖（2hPG）、 糖化血紅蛋白（HbA1c）、谷丙轉氨酶（（ALT）、血肌酐（Ccr）、膽固醇（TC）及甘油三酯（TG）。治療過程中記錄低血糖發生情況。治療12周后測定FPG、2hPG、HbA1c，并比較兩組血糖及HBA1c的變化。FPG、2hPG、ALT、Ccr、TC和TG均采用日立全自動生化分析儀測定，毛細血管血糖監測采用強生血糖儀， HbA1c采用高效液相色譜法測定。

1.2.3低血糖的監測 治療過程中，根據患者自我報告判定低血糖，告知患者如出現饑餓、心悸、手抖、出汗等癥狀時需檢測指尖血糖，包括癥狀性低血糖、無癥狀性低血糖和嚴重低血糖三種情況。

1.3統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件進行數據處理，計量資料以±s表示，兩樣本間均數比較采用獨立樣本t檢驗，兩組間率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1基線臨床特征比較

預混組和地特組基線時的年齡、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、ALT、Ccr、TC、TG均無統計學差異（P＞0.05）。（見表1）

2.2干預12周后血糖與HbA1c比較

表1　預混組及地特組患者基線臨床特征分析（± s）

表1　預混組及地特組患者基線臨床特征分析（± s）

組別 n 性別（男/女） 年齡（歲） B M I（k g / m2） 谷丙轉氨酶（I U / L） 肌酐（μ m o l / L）預混組 3 0 1 6 / 1 4 5 3 ± 8 2 5 . 3 7 ± 1 . 7 4 2 8 . 4 ± 1 2 . 3 7 3 . 1 ± 1 2 . 3地特組 3 0 1 5 / 1 5 5 3 ± 7 2 5 . 5 4 ± 1 . 5 9 3 0 . 4 ± 1 1 . 0 7 4 . 8 ± 1 0 . 9 P 0 . 9 2 1 0 . 7 0 0 0 . 5 1 7 0 . 5 7 4

續表1

兩組治療后空腹血糖、2hPG和HbA1c均較治療前顯著降低；預混組2hPG較地特組下降明顯（8.54±1.37 vs. 7.52±1.58），差異有統計學意義（P=0.009），而FPG和HbA1c的變化在兩組間無統計學差異。在干預12周時，預混組2hPG和HbA1c的水平均低于地特組（P＜0.05），FPG水平在兩組間無統計學差異（P＞0.05）。（見表2）。

表2　干預12周后預混組與地特組FBG、2hBG、HbA1c及其變化的比較（±s）

表2　干預12周后預混組與地特組FBG、2hBG、HbA1c及其變化的比較（±s）

組別 空腹血糖 餐后2小時血糖 H b A 1 c 空腹血糖變化 餐后2小時血糖變化 糖化血紅蛋白變化（m m o l / L） （m m o l / L） （%） （m m o l / L） （m m o l / L） （%）預混組 7 . 2 1 ± 0 . 7 6 1 0 . 1 8 ± 1 . 0 1 7 . 0 9 ± 0 . 4 0 3 . 7 2 ± 0 . 8 9 8 . 5 4 ± 1 . 3 7 3 . 3 4 ± 0 . 4 7地特組 7 . 1 1 ± 0 . 6 4 1 0 . 9 4 ± 0 . 8 8 7 . 3 3 ± 0 . 4 6 3 . 6 9 ± 0 . 6 9 7 . 5 2 ± 1 . 5 8 3 . 0 5 ± 0 . 6 6 P 0 . 5 9 9 0 . 0 0 3 0 . 0 3 2 0 . 8 9 6 0 . 0 0 9 0 . 0 5 6

2.3低血糖發生情況比較

預混組患者癥狀性低血糖發生4人次（13.3%），無癥狀性低血糖發生2人次（6.7%）；地特組癥狀性低血糖發生3人次（10.0%），無癥狀性低血糖發生2人次（6.7%），兩組間無統計學差異（P＞0.05）。兩組均沒有嚴重低血糖發生。

3　討論

目前，我國的糖尿病發病率逐年升高，且血糖達標率較低。多個研究均表明，中國人群中餐后高血糖的比例較高［4，5］，在新診斷及糖尿病前期的患者中同樣以餐后高血糖為主［1］。餐后血糖與心血管疾病的發生發展相關。2hPG相比于FPG和HbA1c是心血管疾病和全因死亡更好的預測因子。研究證實，餐后高血糖與多種心血管疾病的危險因素相關，如氧化應激、頸動脈內中膜厚度增加及內皮功能障礙等［6］。翁建平等的研究表明，對于初診患者，早期起始胰島素治療可有效降低糖毒性，改善患者胰島β細胞功能［7］。因此，對于初診的中國2型糖尿病患者而言，如何迅速有效地控制餐后血糖成為關鍵。

在本研究中，對于初診的糖化血紅蛋白大于9.0%的糖尿病患者，門冬胰島素50注射液與地特胰島素聯合口服藥物兩組在降低FPG和HbA1c水平方面療效相當，而在降低2hPG方面門冬胰島素50組則優于地特胰島素聯合口服藥組。這與門冬胰島素50注射液的特點相關，門冬胰島素50注射液由50%的門冬胰島素和50%的精蛋白門冬胰島素構成，很好地模擬了第一時相的胰島素分泌，能更好地控制餐后血糖，同時減少夜間低血糖的發生。高妍等在441例中國T2DM患者中進行的研究表明，既往接受預混人胰島素50R治療的患者轉為BIAsp50-50-30方案治療16周后，HbA1c下降了（1.84±1.10）%，58.5%的受試者HbA1c達標，且三餐后的血糖均較前方案明顯下降，尤其是午餐后血糖［8］。Cucinotta D對603例T2DM患者分別給予BIAsp30-30、BIAsp50-50-50和BIAsp70-70-70治療，結果表明BIAsp50較BIAsp30組有效降低餐后血糖和餐后血糖增量，且低血糖的發生率較低［9］。這與我們的研究相一致，說明門冬胰島素50注射液在控制餐后血糖方面更有優勢。

低血糖是影響糖尿病治療方案選擇的問題之一。對于應用胰島素治療的患者，胰島素使用時間或劑量不當、與就餐時間或就餐量不匹配、運動量增加及酒精攝入等都可能導致低血糖的發生。因此，在選擇治療方案時，如何避免低血糖是需要考慮的因素。多個研究表明，與預混人胰島素相比，應用胰島素類似物可顯著降低血糖的發生風險［10］，這主要得益于預混胰島素類似物的獨特藥代動力學和藥效學機制。在本研究中同樣發現，與較為安全的基礎胰島素相比，應用門冬胰島素50注射液沒有增加低血糖的發生風險，表明門冬胰島素50的安全性。

綜上所述，門冬胰島素50注射液與地特胰島素聯合口服降糖藥相比，均能有效地降低糖化血紅蛋白，在降低餐后血糖方面更有優勢，且不增加低血糖的風險，可在餐前及餐后即刻注射，方便靈活。因此，對于初診的血糖較高的2型糖尿病患者，應用門冬胰島素50注射液是有效且安全的方案之一。

1 Yang W， Lu J， Weng J， et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1101.

2 Ji L， Hu D， Pan C， et al. Primacy of the 3B approach to control risk factors for cardiovascular disease in type 2 diabetes patients. Am J Med，2013，126（10）：925.e11-22.

3 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）. 北京大學醫學出版社，2014.

4 Jia WP， Pang C， Chen L， et al. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in a Chinese adult population： the Shanghai Diabetes Studies， a cross-sectional 3-year follow-up study in Shanghai urban communities. Diabetologia，2007，50（2）：286-292.

5 陳名道， 潘長玉， 楊立勇，等.2型糖尿病血糖控制未達標患者現狀調查報告.中華內分泌代謝雜志，2011，27：625-630.

6 Cavalot F， Pagliarino A， Valle M， et al. Postprandial blood glucose predicts cardiovascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes in a 14-year follow-up： lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. Diabetes Care，2011，34（10）：2237-2243.

7 Weng J， Li Y， Xu W， et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes： a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet，2008，371（9626）：1753-1760.

8 高妍， 郭曉蕙， 周智廣，等.每日三次注射雙時相門冬胰島素（BIAsp50-50-30）與每日兩次注射雙時相門冬胰島素30均聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者的療效和安全性比較的研究. 中國糖尿病雜志，2012， 20：686-691.

9 Cucinotta D， Smirnova O， Christiansen JS， et al. Three different premixed combinations of biphasic insulin aspart - comparison of the efficacy and safety in a randomized controlled clinical trial in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab，2009， 11（7）：700-708.

10 Garber AJ， Ligthelm R， Christiansen JS， et al. Premixed insulin treatment for type 2 diabetes： analogue or human？ Diabetes Obes Metab，2007，9（5）：630-639.

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.07.007