結腸透析機中藥灌腸治療肝衰竭的Meta分析*

徐　艷張　濤熊　焰雍蘇南

（1.湖南中醫藥大學，湖南　長沙410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南　長沙410007）

·研究報告·

結腸透析機中藥灌腸治療肝衰竭的Meta分析*

徐艷1張濤2△熊焰1雍蘇南2

（1.湖南中醫藥大學，湖南長沙410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南長沙410007）

目的利用Meta分析結腸透析機中藥灌腸治療肝衰竭的臨床療效及安全性。方法電子檢索及手工檢索1996至2016年相關文獻，采用Cochrane Reviewer’s Handbook 4.2.2中的方法進行文獻質量評價和資料分析。結果共納入14個研究，進行Jadad評分。采用Rev Man4.2進行薈萃（Meta）分析：結腸透析機中藥灌腸對肝衰竭患者的總體療效、凝血酶原活動度（PTA）、總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、血氨（NH3）、內毒素（ET）的Meta分析結果。結論結腸透析機中藥灌腸可改善肝衰竭患者的總體狀況、凝血功能、肝功能，降低NH3從而減低發生肝性腦病的風險，降低ET從而減低發生內毒素血癥的風險，但并不能改善肝臟合成ALB的能力。

肝衰竭結腸透析機中藥灌腸Meta分析

【Abstract】Objective：To Meta-analyze clinical efficacy and safety of traditional Chinesemedicine enema with colon dialysismachine on liver failure.M ethods：Literature quality evaluation and data analysis of relevant documents from 1996 to 2016 by Electronic retrieval and manual retrieval were taken with the method of Cochrane Reviewer′s Handbook 4.2.2.Results：14 researches were included and Jadad scored.Meta-analysis was taken with Rev Man4.2 to detect following data：total curative effect of traditional Chinesemedicine enema with colon dialysismachine on liver failure，PTA，TBIL，ALT，ALB，NH3and ET.Conclusion：Traditional Chinese medicine enema with colon dialysismachine can improve the overall status of patients with liver failure，blood coagulation function and liver function，lower NH3to reduce the risk of hepatic encephalopathy，and reduce ET to reduce the risk of endotoxin，but can't improve the ability of the liver to synthesize ALB.

【Key words】Liver failure；Colon dialysismachine；Traditional Chinesemedicine enema；Meta-analysis

肝衰竭具有發病急、傳變迅速、變癥多、病死率高等特點［1］，屬臨床危急重癥，其病死率高達50%～70%［2］，目前尚無特效治療方法。近年來，中西醫結合治療肝衰竭在臨床上應用廣泛，尤其是結腸透析機中藥灌腸對肝衰竭患者的治療研究越來越多。但結腸透析機中藥灌腸治療肝衰竭證據是否充足，能否被推薦為常規治療尚不肯定，基于此本文的目的是采用Meta分析的方法，全面收集相關臨床試驗研究，以客觀評價結腸透析機中藥灌腸治療肝衰竭的臨床療效?，F報告如下。

1　資料與方法

1.1文獻選擇標準根據國際循證醫學/Cochrane協作網工作手冊標準制定。1）試驗采用隨機對照設計方案（RCT），無論是否采用分配隱藏或盲法；設有平行對照組有可比性；2）治療組采用結腸透析機中藥灌腸；3）依據公認、權威的肝衰竭診斷標準。西醫診斷標準：根據2000年全國傳染病與寄生蟲病學術會議修訂的診斷標準［3］或《慢重肝診療指南》《肝衰竭診療指南》［4］制定。

1.2文獻來源根據Cochrane工作網的手冊標準用電腦查閱中國生物醫學文獻數據庫（1996年至2016年）、中國優秀博碩士學位論文全文數據庫（1996至2016年）、中國期刊全文數據庫（1996至2016年）、維普資源系統（1996至2016年）、中文科技期刊中醫學文獻索引（1996至2016年）、檢索中國重要會議論文全文數據庫。以“肝衰竭”“重型肝炎”“結腸透析”“中藥灌腸”為檢索詞。在臨床試驗報告論文或綜述的參考文獻中追蹤查閱。計算機檢索無法查到全文者，改用手工檢索相關文獻。

1.3文獻質量評價采用Jadad［5］評分標準評價納入研究文獻質量。得分3～5分為高質量文獻，得分小于3分為低質量文獻。

1.4統計學處理采用Cochrne協作網提供的Rev Man 4.2進行薈萃（Meta）分析。首先進行各試驗結果間的異質性檢驗（檢驗水準為=0.05），當試驗結果出現異質性時，使用隨機效應模型（Random EffectsModel），反之則采用固定效應模型（Fixed EffectsModel）。潛在的發生偏倚用漏斗圖分析（FunnelPlot Analysis）。連續變量采用加權均數差值（WMD）作為測量指標，分類變量用比值比（OR）作為測量指標。上述結果均給出95%可信區間（CI）。

2　結　果

2.1文獻檢索結果見表1。檢索各數據庫，共檢獲相關文獻322篇，剔除重復文獻和動物實驗，篩選出122篇文獻，均為中文文獻。通過閱讀文題、摘要排除明顯不符合標準的文獻得到64篇需要進一步篩選的文獻，閱讀全文排除非隨機對照實驗、綜述、調查研究、干預措施不符的文獻后通過Jadad評分最終納入14個RCT［6-19］，其中高質量RCT 6篇（3分3篇，4分3篇），低質量RCT 8篇（均為2分）。12篇文獻給出了總體療效，6篇文獻給出了凝血酶原活動度（PTA），11篇文獻給出了總膽紅素（TBIL），7篇文獻給出了谷丙轉氨酶（ALT），4篇文獻給出了血漿白蛋白（ALB），6篇文獻給出了血氨（NH3），5篇文獻給出了內毒素（ET）?？偣布{入1166例患者，其中灌腸組597例，對照組569例。

表1　納入文獻的基本特征

2.2Meta分析結果

2.2.1總有效率分析結果見圖1。經篩選的14篇文獻，其中12篇文獻依據《中藥新藥臨床研究指導原則》及各指南治療總有效率觀察選取觀察數據進行分析。Meta分析結果見圖2。總有效率比較的12項納入研究具有同質性（異質性檢驗=14.26，P=0.22），因此合并效應量OR采用固定效應模型，OR并=2.72，其95%可信區間為（2.05，3.60），說明該OR值有統計學意義，可認為結腸透析機中藥灌腸治療肝衰竭有效。

圖1　總體療效森林圖

2.2.2PTA分析結果見圖2。6篇文獻進行了PTA的比較，各研究間存在統計學異質性（異質性檢驗= 28.27，P=0.02），因此，采用隨機效應模型，OR并= 5.13，其95%可信區間為（0.64，9.61），說明該OR值有統計學意義，可認為結腸透析機中藥灌腸治療肝衰竭可升高PTA，如表3所示。以上結果進行敏感性分析，發現逐個剔除納入研究時OR值變化較大，但不會影響統計分析結果。

圖2　PTA森林圖

2.2.3TBIL分析結果見圖3。12篇文獻進行了TBIL統計分析，各研究間存在統計學異質性（異質性檢驗=167.4，P＜0.001），12項研究逐個剔除后其結果差異較大（其原因可能與部分研究采用人工肝或血漿置換術而另一部分研究未采用有關），剔除部分研究后，保留5項研究，仍存在統計學異質性（異質性檢驗= 21.74，P=0.002），再逐條剔除后其結果差異小，不會影響統計分析，固采用隨機效應模型，OR并=-61.06，其95%可信區間為（-91.07，-31.05），說明該OR值有統計學意義。故還能認為結腸透析機中藥灌腸治療肝衰竭對降低TBIL有效。

圖3　TBIL森林圖

2.2.4ALB分析結果6個研究對治療前后ALB進行分析，各研究間具有異質性（異質性檢驗=24.45，P＜0.001），因此，合并效應量OR采用隨機效應模型，OR= 1.64，其95%可信區間為（-0.14，3.41），該OR值無統計學意義，說明結腸透析機中藥灌腸在改善肝臟合成白蛋白的能力并不優于對照組。

2.2.5NH3分析結果見圖4。納入報告有NH3有6篇文獻，具有高度異質性（I2=90%），采用隨機效應模型，綜合結果OR=-29.8995%置信區間（-43.66，-16.11）（P＜0.00001），差異有統計學意義，說明結腸透析機中藥灌腸在降低血氨方面優于對照組。

圖4　NH3森林圖

2.2.6ALT分析結果見圖5。14篇報告中報告ALT的有7篇，存在異質性，采用隨機效應模型，綜合結果OR=-29.80置信區間（-42.99，-16.60）（P＜0.00001），差異有統計學意義，說明結腸透析機中藥灌腸在降低ALT方面優于對照組。

圖5　ALT森林圖

2.2.7ET分析結果見圖6。14篇報告中報告ALT的有7篇，存在異質性，采用隨機效應模型，綜合結果-0.18，置信區間（-0.31，-0.06）（P＜0.00001），差異有統計學意義，說明結腸透析機中藥灌腸在降低ET方面優于對照組。

圖6　ET森林圖

2.3偏倚檢查見圖7。將納入的14篇文獻應用Rev Man5.2.4分析軟件繪制的漏斗圖來檢測文獻的偏倚情況。結果納入文獻倒置漏斗圖（Funnel Plot）形狀尚算規則，可以為文獻存在發表偏倚的可能性較小，結論可靠。

圖7　結腸透析機中藥灌腸治療肝衰竭總體療效漏斗圖

2.4敏感性分析本研究相關文獻較少，時間跨度較短，納入文獻不多。所有研究未能詳細描述盲法及分配隱藏方法，故未進行敏感性分析。

3　討　論

現代醫學認為，肝衰竭是以肝細胞壞死為主，由病毒、缺血、藥物、毒物及酒精等多種原因引起的嚴重肝功能障礙，以腹脹、食欲不振、乏力、凝血機制障礙、腹水等為主要臨床表現。結腸透析機中藥灌腸能使中藥充分與腸黏膜接觸，發揮局部治療作用，中藥制劑可顯著改善肝性腦病、肝腎綜合征等短期內增加急性肝衰竭患者死亡風險的影響因素［20-22］。

中醫學并無肝衰竭之病名，觀其證候，本病可歸屬于“黃疸”之“急黃”“瘟黃”范疇，合并出血、腹水、肝性腦病時，則分屬“血證”“臌脹”及“肝厥”等范疇［23］。諶寧生認為該病“毒”為致病之因，“毒瘀交結”為其基本病機［24］。該病的病因亦不外乎毒、濕、熱、瘀、虛，其病位在肝膽、脾胃，可累及腎、心、腦、三焦等。該病病機可概括為感受疫毒，正虛邪陷，三焦不利，清竅受蒙，脈絡瘀阻，熱迫心營，痰火交攻，痰毒內閉，毒熱熾盛，其主要病理位置在肝，下涉于腎，上行于腦及心包，三焦俱病血脈受損。

中藥灌腸療法屬中醫外治法之一［25］。王冰注《素問·五常政大論篇》云“夫毒者，皆五行標盛暴烈之氣所為也”。熱毒極者，當以清熱解毒為其正治，然其要者，一務使熱、毒分離；二務使熱毒外泄，均須通腑。肝衰竭時，肝臟的功能嚴重受損其解毒功能障礙，代謝產物和毒素蓄積于體內和腸道，即為中醫學所言之“毒”。而灌腸方劑多以清熱解毒通腑為法，且可利用中藥的高滲狀態發揮“透析樣作用”排出毒素，在局部發揮通腑排毒作用，清除胃腸道內細菌和毒素，促進毒邪排出，給毒邪以出路，符合中醫急則治其標之治則。肝衰竭時肝臟體用俱損，氣機失調，濁毒上攻、神明被擾，引起肝性腦病。如《素問·六微旨大論》所云“出入廢則神機化滅”，肝衰竭時采用中藥灌腸能促進血氨從腸道排出，減輕腦代謝和腦功能障礙，使肝性腦病患者日趨見好。對于未發生肝性腦病的患者而言，采用中藥灌腸治療又符合中醫既病防變之思路。此外，《醫學入門》指出“肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸”。六腑以通為用，不通（暢）則變（?。?。肺與大腸相表里，藥物自大腸吸收通過經脈上輸于肺，肺通過朝百脈的功能將藥物輸布于全身，發揮整體的治療作用［26］。灌腸的中藥通過腸腔內灌藥達到治療的目的，使中藥的靶向性更強，生物利用度更高，故提高了中藥的臨床療效［27-28］。

本系統評價納入研究質量較低，高質量文獻6篇，8篇低質量文獻；多數文獻僅描述為隨機對照試驗，僅有2篇文章明確提出由中央隨機系統編號［10，16］；對隨機分配的描述不夠清晰，多數文獻隨機分配方案未隱藏，大多數文獻未采用盲法，造成治療組療效的可信度不高。肝衰竭屬臨床危急重癥，文獻中內科綜合治療方法不盡相同，多視患者情況而定，且結腸透析液的成分及透析機型號和中藥灌腸液成分不完全一致，因此可能存在一定的偏倚性。納入文獻的樣本量偏小，尚需設計嚴密實施科學的大樣本研究進一步證實。

本研究結果提示，結腸透析機中藥灌腸與對照組治療肝衰竭的臨床總有效率、PTA、TBIL、ALT、ALB、NH3、ET的Meta分析結果顯示結腸透析機中藥灌腸可改善肝衰竭患者的凝血功能、肝功能，降低NH3從而減低發生肝性腦病的風險，降低ET以減低發生內毒素血癥的風險，但并不能改善肝臟合成ALB的能力。由于僅有2篇文獻報道治療前后病死率，但其結果相互矛盾（宋子玉灌腸組病死率31.6%，對照組40%，P= 0.392，吳筱平則為23.53%，50%，P＜0.05），所有研究均未報道治療前后患者生存質量、治療后隨訪情況，因此無法判斷其對肝衰竭患者的生存質量、病死率的影響。有2篇［12，18］文獻共65位患者采用結腸透析機中藥灌腸療法后24例出現便意感或腹瀉，3例出現痔瘡出血，16例出現腹脹腹痛，無其他不適報道，經調整透析液及對癥處理后癥狀減輕或消失。因此，可認為其安全性尚可。14項研究中有4項研究［9，14-15，18］報道了肝衰竭相關并發癥的發生例數，其中灌腸組共178例患者，其中肝性腦病、感染、消化道出血、肝腎綜合征的發生例數分別為39（21.9%）、47（26.4%）、23（12.9%）、14（7.9%）；對照組共177例患者，肝性腦病、感染、消化道出血、肝腎綜合征的發生例數分別為58（32.8%）、65（36.7%）、49（27.7%）、28（15.8%），灌腸組并發癥的發生例數相對較少，百分比相對較低，但結腸透析機中藥灌腸能否有效降低肝衰竭患者發生并發癥的發生率尚需其他臨床試驗來證實。

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M eta-analysis of Traditional Chinese M edicine Enema w ith Colon Dialysis M achine on Liver Failure

XU Yan，ZHANG Tao，XIONG Yan，et al.Hunan University of Chinese Medicine，Hunan，Changsha 410208，China.

R575.3

A

1004-745X（2016）09-1671-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.09.008

2016-04-06）

·薪火傳承·

中醫藥部門公共衛生專項“中醫藥防治重大疑難疾病服務能力建設項目”（2100409）；湖南中醫藥大學第一附屬醫院國家中醫臨床基地中醫藥防治重癥肝炎臨床防治中心開發基金項目資助（ZZGY14）

（電子郵箱：hello_zhangtao@aliyun.com）