血清β2微球蛋白與2型糖尿病患者認知功能障礙的相關性研究*

張志月，房輝，李玉凱，王耕銀，邱明月，馬一嘉，張馨心，張紅蕊，甄艷鳳，郝向波，劉曉爽，周玉梅

（1.華北理工大學研究生院，河北唐山063009；2.河北省唐山市工人醫院內分泌二科，河北唐山063000）

血清β2微球蛋白與2型糖尿病患者認知功能障礙的相關性研究*

張志月1，房輝2，李玉凱2，王耕銀2，邱明月2，馬一嘉1，張馨心2，張紅蕊1，甄艷鳳2，郝向波1，劉曉爽1，周玉梅1

（1.華北理工大學研究生院，河北唐山063009；2.河北省唐山市工人醫院內分泌二科，河北唐山063000）

目的研究血清β2微球蛋白與2型糖尿病（T2DM）患者認知功能障礙的相關性。方法選取2015年6月-2015年10月在唐山市工人醫院內分泌科住院的T2DM患者186例為病例組，同期體檢健康者150例為正常組，收集其人口學資料及臨床檢驗指標。采用放射免疫定量分析方法檢測血清β2-MG水平，應用可重復的成套神經心理狀態測量量表對所有人認知功能進行評定。結果①與正常組比較，T2DM組患者血清β2-MG水平明顯升高（P<0.01）；②與正常組比較，T2DM組R BANS量表即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶、總分降低（P<0.05）；③在T2DM患者中，與低β2-MG水平組比較，高β2-MG水平組即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶評分以及總分更低（P<0.05）；④在T2DM患者中，β2-MG水平與即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、總分成負相關（P<0.05）。結論血清β2-MG水平上升是T2DM患者出現認知功能降低的危險因素之一。

β2微球蛋白；2型糖尿病；認知

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是最常見的代謝性疾病，可導致多系統的并發癥，其中糖尿病腦病備受國內外關注[1]。越來越多的證據表明，T2DM有加速患者認知功能下降的風險，有學者稱之為“加速的腦老化”，甚至發展為阿爾茨海默病（alzheimer's disease，AD）[2]，但其機制尚未確切闡明。β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）是由100個氨基酸殘基組成的單鏈多肽低分子蛋白，目前研究結果證實β2-MG除了與T2DM、阿爾茨海默癥有關[3-4]，與認知功能也存在一定的聯系[5]。因此本研究旨在探討T2DM患者血清β2-MG水平與認知功能障礙的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2015年6月-2015年10月在唐山市工人醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者186例為病例組。均符合1999年世界衛生組織（world health or ganization，WHO）2型糖尿病診斷標準。同時從健康體檢中心選取150例為正常組。所有入組對象均排除以下情況：①多次腦卒中、先天性智能障礙以及其他感染中毒腫瘤代謝等導致腦病可能；②糖尿病急性病發癥，糖尿病腎病，以及其他內分泌疾病；③有與免疫有關的疾病，曾經應用精神抑制藥物或免疫抑制治療；④檢查前一個月有明確感染史及手術創傷史；⑤文盲、聽力、視力及精神障礙不能配合檢查者。

1.2研究方法

1.2.1一般臨床資料收集記錄所有納入對象的人口學資料[性別、年齡、受教育年限、體重指數（body mass index，BMI）、病程]。收集其臨床檢驗結果[空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin，HbA1c）、空腹胰島素（fasting serum lisulin，FIns）、穩態胰島素評價指數（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）、超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（Trigly cerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）]，HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖÷ 22.5。

1.2.2血清β2-MG水平測定患者于晨起8時抽取空腹靜脈血5ml，4℃離心15min（轉速3 000r/min），收集上層血清置入-80℃冰箱冷凍待檢。應用β2-MG試劑盒檢測血清β2-MG水平，該試劑盒購自北京北方生物技術研究所。

1.2.3分組將所有研究對象分為T2DM組和正常組，比較兩組的一般臨床資料及認知功能評分；此外，將T2DM組按β2-MG中位數水平分為高β2-MG水平組和低β2-MG水平組，對兩組的認知功能評分進行比較。

1.2.4認知功能測定由神經心理學專人作可重復的成套神經心理狀態測量（RBANS）量表評分。RBANS量表分別從詞匯學習、故事復述、圖形臨摹、線條定位、圖畫命名、語義流暢性檢驗、數字廣度、編碼測驗、詞匯回憶、詞匯再識、故事回憶及圖形回憶12項檢查內容對人腦的5個認知領域（即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶）進行評估。將以上5個認知領域測驗得分相加，經查表后獲得一個校正年齡影響的總分。已經翻譯成中文的RBANS量表在漢族人群中試用結果表現出良好的信度和效度。是評價認知功能的靈敏工具。

1.3統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，非正態數據用中位數（四分位數間距）[M（Q25，Q75）]表示。組間比較用t檢驗或秩和檢驗，相關性分析用多元逐步回歸檢測方法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

與正常組比較，2型糖尿病組患者FPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、血清β2-MG水平升高（P<0.01），而年齡、性別、受教育年限、HDL、LDL、TC、hs-CRP、BMI差異無統計學意義（P>0.05）。與正常組比較，2型糖尿病組RBANS量表即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶、總分降低（P<0.05）。見表1。

表12　型糖尿病組和對照組一般資料及RBANS量表評分比較[M（Q25，Q75），（±s）]

表12　型糖尿病組和對照組一般資料及RBANS量表評分比較[M（Q25，Q75），（±s）]

組別例數男/女/例年齡/（歲）受教育年限/年病程/年FPG/（mmol/L）HbA1c/% T2DM組18696/9053.71±12.6810.73±3.648（5，13）10.26±1.8611.30±2.29對照組15080/7053.52±13.5110.35±3.68-4.79±0.674.95±0.38 t/z/χ2值0.2411.1920.939-34.11833.537 P值0.8100.2340.348-0.0000.000組別例數LDL/（mol/l）HDL/（mmol/l）TC/（mmol/l）TG/（mmol/l）hs-CRP/（mg/L）BMI/（g/㎡）HOMA-IRβ2-MG/（mg/L）T2DM組1863.43±1.261.02±0.274.82±1.061.81（1.37，2.98）10.32±3.8024.63±2.671.59±0.334.47±1.69對照組1503.22±1.251.00±0.294.49±0.771.31（1.01，1.85）9.91±2.8324.77±2.501.25±0.103.97±1.39 t/z/χ2值1.4860.9930.4432.9761.105-0.50212.2152.919 P值0.1380.3210.6580.0030.2700.6140.0000.004組別例數RBANS量表評分即時記憶視覺廣度言語功能注意力延遲記憶總分T2DM組18681.95±15.7677.22±11.2997.67±10.3297.72±12.6989.54±9.3086.87±8.67對照組15086.19±10.9680.84±10.59101.45±8.91100.80±8.4392.87±8.0695.59±9.26 t/z/χ2值-2.794-3.028-3.216-2.554-3.457-8.823 P值0.0060.0030.0010.0110.0010.000

在T2DM患者中，與低β2-MG水平組比較，高β2-MG水平組FPG、HbA1c、年齡更高（P<0.05）。即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶評分以及總分更低（P<0.05）。見表2。

表2　T2DM組患者高β2-MG組和低β2-MG組一般資料及RBANS量表評分比較[M（Q25，Q75），（±s）]

表2　T2DM組患者高β2-MG組和低β2-MG組一般資料及RBANS量表評分比較[M（Q25，Q75），（±s）]

組別例數男/女/例年齡/（歲）受教育年限/年病程/年FPG/（mmol/L）HbA1c/%低組9349/4453.66±13.4310.63±3.655（2，7.5）10.31±1.9110.15±2.26高組9347/4657.92±13.6410.82±3.665.5（3，8）11.09±2.0111.39±3.12 t/z/χ2值0.1462.148-0.361-1.9412.459-2.103 P值0.8840.0330.7190.0520.0150.037組別例數BMI/（kg/㎡）LDL/（mmol/L）HDL/（mmol/L）TC/（mmol/L）TG/（mmol/l）hs-CRP/（mg/L）HOMA-IR低組9324.94±2.373.32±1.231.06±0.244.89±0.971.56（1.32，2.66）8.97±2.501.45±0.24高組9324.32±2.913.53±1.280.98±0.305.01±1.021.73（1.09，3.42）9.54±3.191.49±0.31 t/z/χ2值1.571-1.1231.928-0.899-0.244-1.3590.950 P值0.1180.2630.0550.3700.8070.1740.341組別例數RBANS量表評分即時記憶視覺廣度言語功能注意力延遲記憶總分低組9385.09±16.5479.74±11.2199.19±6.69100.02±14.2291.83±9.2888.14±10.03高組9378.81±14.3674.69±10.8596.15±12.8395.42±10.5587.26±8.7985.60±6.88 t/z/χ2值2.7653.1242.0282.5073.4492.012 P值0.0060.0020.0440.0130.0010.046

在T2DM患者中，校正性別、年齡、受教育年限、病程、BMI、hs-CRP、FPG、HbA1C、TC、TG、HDL-C、LDL-C的影響，β2-MG水平與病程（t=1.980，P= 0.049）、FPG（t=2.942，P=0.004）、HbA1c（t=6.488，P=0.000）呈正相關（P<0.05）。

在T2DM患者中，校正性別、年齡、受教育年限、病程、BMI、hs-CRP、FPG、HbA1C、TC、TG、HDL-C、LDL-C的影響，β2-MG水平與即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、總分呈負相關（P<0.05）。見表3。

表3　T2DM組β2-MG與RBANS量表的相關性

3 討論

近年來，我國糖尿病患病率顯著增加，保守估計我國20歲以上成年人的糖尿病患病率為9.7%，成人糖尿病總數達9240萬[6]。2型糖尿病目前被認為是認知功能損害的獨立危險因素[7]。EBABY等[8]認為，T2DM患者中普遍存在認知功能異常，其發生率要明顯高于非糖尿病人群。在DM患者中，主要受影響的認知功能包括注意力、處理速度、記憶力等[9]，并且有研究表明DM已成為AD的獨立危險因素[10]，可加速AD的進展[11]。本研究結果顯示T2DM患者RBANS量表即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶評分及總分降低，提示認知功能下降，與目前研究結果一致。

β2-MG是含有100個氨基酸殘基的單鏈小分子球蛋白，由淋巴細胞、血小板、多行核白細胞合成，可自由濾過腎小球，大部分被近端腎小管重吸收和分解[12]。正常情況下β2-MG的合成和釋放比較恒定，當炎癥發生時，β2-MG異常表達，血漿中β2-MG水平升高[3]。有研究表明，T2DM患者血清β2-MG水平上升[3]，本研究得出T2DM患者血清β2-MG顯著升高，并且β2-MG水平與FPG、HbA1c、病程呈正相關，研究發現[13]，血糖是β2-MG水平上升的獨立危險因素，但其機制尚未明晰，可能為糖尿病患者持續增高的血糖引起高β2-MG血糖相關的生化代謝異常，如蛋白非酶糖基化和大分子終末產物的合成造成體內中文名稱ROS增多，繼而引起中文名稱eGFR降低，血清β2-MG水平升高。此外，有研究報道[14]，β2-MG與年齡呈正相關，但本研究并未得出，可能與樣本采集和樣本量有關。

β2-MG幾乎存在于所有有核細胞的表面，是人類主要組織相容性復合體Ⅰ（major histocompatibility complex，MHCⅠ）重要的組成部分，隨著MHCⅠ更新、代謝及降解，β2-MG分離后，以游離形式存在于細胞外液，如腦脊液、血清、尿等體液中[15]。研究結果顯示，AD患者血清β2-MG水平升高，其升高與認知功能損害有關[4-5]，機制為AD患者血漿中的脂類、蛋白質等生物大分子發生非酶促糖基化反應從而產生一類毒性物質-糖基化毒性產物[16]，繼而隨著糖基化孵育時間的增加，糖基化β2-MG越來越多，蛋白質發生錯誤折疊，形成雜亂的聚集斑塊，沉積在腦組織中造成淀粉樣變性病[17]。此外，β2-MG具有重要的免疫和神經調節功能，通過調節神經再生和突觸可塑性行為來改變大腦的發育和認知功能[5，18-19]。血清β2-MG水平上升與認知功能下降有關，在外源給予β2-MG抑制劑可以有效改善認知功能[5]。從以上研究可以得出β2-MG對認知具有損害作用。本研究結果顯示，血清β2-MG水平升高與T2DM患者認知功能下降相關。

綜上所述，T2DM患者伴有認知功能下降、血清β2-MG水平升高，并且其β2-MG水平升高與認知功能下降相關。因此，對于T2DM認知功能障礙的患者，可以外源性補充適量的β2-MG抑制劑，有可能改善該患者的認知功能，為T2DM認知功能障礙的臨床治療開辟一條新的路徑。

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（張蕾編輯）

Association of serum β2-microglobulin with cognitive function in type 2 diabetes patients*

Zhi-yue Zhang1，Hui Fang2，Yu-kai Li2，Geng-yin Wang2，Ming-yue Qiu2，Yi-jia Ma1，Xin-xin Zhang2，Hong-rui Zhang1，Yan-feng Zhen2，Xiang-bo Hao1，Xiao-shuang Liu1，Yu-mei Zhou1
（1.Graduate School，North China University of Science and Technology，Tangshan，Hebei 063009，China；2.Department of Endocrinology，Tangshan Gongren Hospital，Tangshan，Hebei 063000，China）

Objective To investigate the association of β2-microglobulin（β2-MG）with cognitive dysfunction in T2DM patients.Methods In this study 186 T2DM patients cared at Tangshan Gongren Hospital and 150 controls without T2DM from the Medical Examination Center from June 2015 to October 2015 were recruited.Data on demographic characteristics and clinical parameters were collected.β2-MG was measured by immunocapture act. Cognitive performance was assessed by the Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status（RBANS）.Results Serum β2-MG of the T2DM patients was higher than that of the controls（P＜0.01）.RBANS scores in the T2DM patients were lower than those of the controls on the total score and all subtest scores（P＜0.05）. In the T2DM patients，the immediate memory，visuospatial/constructional，language，attention and delayed memory scores and the total score of the patients with higher β2-MG were lower than those of the patients with lower β2-MG（P＜0.05）.In the T2DM patients，β2-MG level was negatively correlated with immediate memory，visuospatial/constructional，language，attention and total scores（P＜0.01）.Conclusions Increased β2-MG level may be one of the risk factors for cognitive dysfunctiones of T2DM patients.

β2-microglobulin；type 2 diabetes mellitus；cognition

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.18.007

1005-8982（2016）18-0034-05

2015-01-18

河北省自然科學基金資助項目（No：H2015105083）

房輝，E-mail：fanghui@medmail.com.cn；Tel：0315-3722505