胰島素泵強化治療不同病程初診2型糖尿病的臨床觀察及隨訪研究*

徐有偉

（青海省西寧市青海紅十字醫院中西醫結合糖尿病科，青海西寧810001）

胰島素泵強化治療不同病程初診2型糖尿病的臨床觀察及隨訪研究*

徐有偉

（青海省西寧市青海紅十字醫院中西醫結合糖尿病科，青海西寧810001）

目的對不同病程初診2型糖尿病患者（T2DM）給予短期持續皮下胰島素注射（CSⅡ）治療，并隨訪1年，比較對胰島β細胞功能恢復及血糖控制的影響。方法將符合納入標準的60例初診2型糖尿病患者按照病程分為A組（1～6個月）、B組（6～12個月）及C組（≥12個月）3組，給予CSⅡ2周治療。療程結束后摘除胰島素泵，并根據患者意愿、血糖結果及初始病情綜合判斷，選擇胰島素、口服降糖藥物等繼續治療。出院后維持隨訪1年，每3個月門診復查1次。統計1年內復查的血糖控制、胰島β細胞功能及治療方案調整情況，并對患者進行治療前后的自身比較及組間比較。結果治療后3組空腹血糖、餐后2h血糖及胰島β細胞功能均較治療前顯著改善（P<0.01），且A組和B組在胰島β細胞功能改善、胰島素用量及血糖達標時間上優于C組（P<0.01）。隨訪1年過程中，3組間比較，A組和B組在糖尿病緩解率上優于C組（P<0.05），A組和B組比較差異無統計學意義（P>0.05）。3組患者于隨訪3個月與12個月時的胰島β細胞功能比較無明顯變化（P>0.05）。結論胰島素強化治療可以短時期內迅速降低血糖，還可以使有葡萄糖毒性的T2DM患者恢復胰島β細胞功能、提高胰島素敏感性，病程較短（≤1年）的初診T2DM患者胰腺功能恢復更好，血糖達標時間更快、胰島素用量更少。胰島素強化治療還具有“后續效應”，大部分患者1年后良好的血糖控制得到保持，部分患者不用任何降糖藥而血糖控制良好，獲得不同程度的糖尿病緩解期。本研究或能為臨床工作提供一定的理論依據。

2型糖尿病；胰島素泵；強化治療；胰島β細胞功能；糖尿病緩解期

糖尿病（diabetes mellitus，DM）已成為全球流行性疾病，近年來，我國糖尿病患病率顯著增加，據最近流行病學調查結果表明，我國20歲以上的成年人糖尿病患病率約為9.7%，成人糖尿病患者總人數達9240萬，我國可能已成為糖尿病患者數最多的國家[1]。其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病患者總人數的90%以上，DM及其相關并發癥成為威脅人民健康的主要問題。T2DM的顯著特征是高血糖，高血糖是糖尿病進展并發生并發癥的重要機制之一，慢性高血糖所致的胰島β細胞分泌胰島素的異常稱為“葡萄糖毒性”作用。20年前的兩個里程碑DCCT（diabetes control and complications trim）和UKPD（united kingdom prospective diabetes study）[2-3]研究提出糖尿病強化治療的概念，證實了強化血糖控制的意義，提示胰島β細胞功能不足在早期是可以逆轉和控制的，也奠定了強化治療在糖尿病管理中的地位。近年來的臨床研究[4-6]均顯示，對于新診斷的T2DM患者早期給予短期胰島素強化治療后，除了可以明顯改善血糖控制，緩解高糖狀態對機體造成的毒性外，還具有保護β細胞，恢復第一時相胰島素分泌的作用，部分患者通過胰島素強化治療后，其β細胞功能甚至可以回到T2DM自然病程的起始階段。本研究通過探討胰島素泵持續胰島素皮下輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）對不同病程初診T2DM患者血糖控制及胰島β細胞功能的影響，并隨訪觀察1年，以期為臨床工作提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2013年10月-2014年10月于青海紅十字醫院糖尿病科住院的初診T2DM患者。納入標準：①采用WHO 1999年糖尿病診斷標準，年齡20～70歲；②初診的T2DM患者，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥9.0%；③入院前未正規治療，從未接受口服降脂藥、降糖藥或胰島素治療。排除標準：①1型糖尿病或其他類型糖尿病；②糖尿病有嚴重急性并發癥或伴發如酮癥或酮癥酸中毒、高滲性昏迷、嚴重應激狀態在半年內；③嚴重肝、腎功能受損患者和嚴重心肺功能不全患者；④有明顯影響血糖的各種疾病（如甲狀腺功能亢進癥、皮質醇增多癥等）；⑤懷孕或哺乳期婦女；⑥接受糖皮質激素治療或激素替代治療者；⑦胰島素過敏患者。本研究方案獲得本院倫理委員會批準，試驗遵循了赫爾辛基宣言，所有受試者均自愿參加并簽署了試驗知情同意書。

1.2研究設計

篩選入住本院糖尿病科住院部的初診T2DM患者，共納入60例患者，按照病程分為3組，A組（病程：1～6個月）（n=20）、B組（病程：6～12個月）（n= 20）、C組（病程：≥12個月）（n=20）。記錄研究對象的性別、年齡、身高（W）、體重（H）、血壓（BP）、腰圍（WC），并計算體重指數（body mass index，BMI）。于治療前由糖尿病專科醫生進行糖尿病教育、給予患者糖尿病標準熱卡飲食，相對固定每日體力活動。入院后于空腹8 h以上，于次日清晨抽取空腹靜脈血，100 g標粉饅頭餐試驗，0、30、60、120及180 min取血檢測血糖、胰島素、C肽水平。并檢測糖化血紅蛋白（HbA1c），三酰甘油（Triglyceride，TG），總膽固醇（total cholesterol，TC），高和低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C、LDL-C）水平。之后患者按分組進行胰島素泵強化治療。血糖控制目標：空腹血糖（FPG）≤6 mmol/L；餐后2 h血糖（2 hPG）≤8.0 mmol/L。停用胰島素24h后再次復查指標。

1.3胰島素泵強化治療

胰島素泵采用美敦力（minimed）712泵，胰島素（門冬胰島素注射液，商品名諾和銳，丹麥諾和諾德公司生產，規格每支300u）起始劑量每日0.5~0.8u/kg，其中50%為基礎量，50%為餐前大劑量，按照3餐1/3、1/3及1/3分配。特殊情況下根據飲食成分，特別是碳水化合物含量以及血糖情況個性化設定。采用德國羅氏優越四型血糖儀測定患者每日空腹、3餐前后及睡前指尖血糖，根據血糖情況調整胰島素用量，至血糖控制目標。胰島素泵劑量調整均由糖尿病專科醫生進行。

1.4指標計算

BMI=體重（kg）/身高2（m2）；用穩態模型（Homa）計算胰島β細胞功能（homeostasis model assessment-pancreaticβcell，HOMA-β）及胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）：HOMA-β=20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5）；HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.5隨訪

以上3組治療時間均為2周，要求于2周內將血糖控制平穩，2周療程結束后摘除胰島素泵，并根據患者意愿、血糖結果及初始病情綜合判斷，選擇胰島素、口服降糖藥物等繼續治療。糖尿病緩解定義為：停用胰島素泵治療后，僅通過生活方式改善，未使用降血糖藥物治療情況下FPG<7.0 mmol/L，2 h PG<10.0mmol/L。出院后進行隨訪1年，每3個月門診復查1次。復查時抽取空腹靜脈血行100 g標粉饅頭餐試驗，0、60、120和180min取血檢測血糖、胰島素及C肽水平。并檢測HbA1c、FPG及2 hPG水平，記錄體重變化。

1.6統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，計數資料用%表示。治療前后比較用配對t檢驗，計數資料及率的比較用χ2檢驗，3組間比較用單因素方差分析，兩兩比較用LSD-t法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般資料分析

60例初診T2DM患者完成了本研究，其中男性29例，女性31例，年齡分布21～67歲，A、B、C 3組在性別、年齡、BMI、SBP、DBP、FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C和LDL-C等方面差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1　兩組患者一般臨床資料的比較（±s）

表1　兩組患者一般臨床資料的比較（±s）

組別男/女/例年齡/歲BMI/（kg/m2）SBP/（mmHg）DBP/（mmHg）FPG/（mmol/L）A組11/940.65±11.7424.88±1.72132.30±17.8085.40±10.2213.19±1.67 B組8/1242.25±8.5124.88±2.03132.40±17.3889.05±8.6713.02±1.29 C組F/χ210/10 0.627 38.85±11.07 0.522 24.98±1.82 0.019 131.40±16.88 0.020 87.05±9.12 0.763 12.95±1.62 0.136 P值0.9340.5960.9810.9800.4710.873組別2hPG／（mmol/L）HbA1c／%TC／（mmol/L）TG/（mmol/L）HDL-C/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）A組19.83±1.9911.17±1.146.27±0.432.82±0.270.98±0.793.26±0.28 B組19.97±2.2511.25±0.966.20±0.402.63±0.310.96±0.103.19±0.24 C組F/χ219.98±1.88 0.036 10.84±0.79 0.998 6.15±0.46 0.039 2.68±0.30 2.133 0.99±0.11 0.669 3.20±0.26 0.427 P值0.9640.3750.7140.1280.5160.655

2.2治療前后3組患者血糖控制、胰島β細胞功能、胰島素用量及達標時間比較

3組治療前后FBG、2 hPG、胰島β細胞功能（HOMA-β）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）均顯著改善，組內比較差異有統計學意義（P<0.01）。A、B、C 3組治療后FBG和2 hPG進行比較，差異無統計學意義（P=0.989和0.394）。A、B、C 3組治療后HOMA-β進行比較，組間比較差異有統計學意義（P< 0.01），A組與B組的HOMA-β比C組的顯著性增高，A組與B組比較差異無統計學意義（P=0.543）。A、B、C 3組治療后HOMA-IR進行比較，組間比較差異有統計學意義（P<0.01），A組與B組的HOMA-IR比C組的顯著性降低，A組與B組比較差異無統計學意義（P=0.897）。3組在胰島素用量和血糖達標時間相比較差異有統計學意義（P<0.01），其中A組與B組比C組胰島素用量少，且達標時間也較短，A組與B組比較差異無統計學意義（P=0.250和0.100）。見表2。

2.3隨訪3、6、9和12個月糖尿病緩解情況

隨訪治療后3、6、9和12個月，3組均無受試者退出觀察。3組糖尿病緩解率分別為：A組70%、70%、60%和50%；B組60%、60%、50%和45%；C組15%、15%、15%和10%。A組和B組明顯優于C組，差異有統計學意義（P1<0.05），A組和B組差異無統計學意義（P2>0.05）。見表3及圖1。所有患者1年后最終治療方案的轉歸見圖2。

表23　組治療前后FPG、2 hPG、HOMA-β、HOMA-IR、胰島素用量和達標時間比較（±s）

表23　組治療前后FPG、2 hPG、HOMA-β、HOMA-IR、胰島素用量和達標時間比較（±s）

注：P1值：A組治療前后FBG、2 hPG、HOMA-β和HOMA-IR的比較；P2值：B組治療前后FBG、2 hPG、HOMA-β和HOMA-IR的比較；P3值：C組治療前后FBG、2hPG、HOMA-β和HOMA-IR的比較；P4值：治療后3組FBG、2 hPG、HOMA-β、HOMA-IR、胰島素用量及達標時間的比較；P5值：A與B組組間HOMA-β、HOMA-IR、胰島素用量及達標時間的比較

組別FPG/（mmol/L）2hPG/（mmol/L）HOMA-βHOMA-IR胰島素用量/u血糖達標時間/h A組治療前13.19±1.6719.83±1.9929.10±5.277.90±0.64288.92±48.72122.56±4.20治療后5.67±0.367.62±0.51122.34±15.222.78±0.27 P1值0.0000.0000.0000.000 B組治療前13.02±1.2919.97±2.2527.05±4.747.95±0.85297.55±57.45126.11±7.66治療后5.69±0.497.48±0.62119.59±15.562.76±0.26 P2值0.0000.0000.0000.000 C組治療前12.95±1.6219.98±1.8825.88±4.747.98±0.80376.22±21.44226.16±7.70治療后5.67±0.457.50±0.7093.87±11.484.51±0.92 P3值0.0000.0000.0000.000 P4值0.9890.3940.0000.0000.0000.000 P5值0.5430.8970.2500.100

表3　隨訪3、6、9和12個月3組糖尿病患者緩解情況例（%）

圖1　A、B、C 3組患者隨訪1年內不同治療方案構成比

2.4隨訪3、6、9和12個月HbA1c及胰島β細胞功能情況

隨訪治療后3、6、9和12個月，3組均無受試者退出觀察。組內比較，A、B、C 3組于隨訪3和12個月時的HbA1c有差異（P<0.05）；而HOMA-β和HOMA-IR差異無統計學意義（P>0.05）。組間比較，3組HbA1c、HOMA-β和HOMA-IR比較，A組和B組明顯優于C組，差異有統計學意義（P<0.01），A組和B組差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4　隨訪3、6、9和12個月3組HbA1c、HOMA-β及HOMA-IR情況

圖2　所有患者1年后最終治療方案的轉歸

3 討論

T2DM的病理生理基礎主要是胰島β細胞分泌減退和（或）胰島素抵抗，其中胰島β細胞分泌功能的進行性減退是起病的中心環節，也是病情進展的主要驅動力[4]。而“高糖毒性”是胰島β細胞分泌功能損傷的主要因素。葡萄糖是β細胞合成胰島素最強有力的刺激因子，而長期高血糖使胰島素需求不斷增加，β細胞處于持續活化狀態，從而出現β細胞的葡萄糖失敏感至最后耗竭。UKPDS研究[2]發現，T2DM患者于初診時約50%的β細胞已經喪失功能，而且以后以每年4.5%的速度下滑。因此盡早的糾正高血糖狀態，切斷高血糖與β細胞分泌功能減退之間的惡性循環，逆轉高血糖對β細胞的損害作用，最大限度地恢復β細胞功能對新診斷T2DM尤為重要。已有研究顯示，對新診斷T2DM患者，短期胰島素強化治療可改善胰島β細胞功能，并使部分患者病情緩解。據中華醫學會糖尿病分會頒布的《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》指出：對于糖化血紅蛋白>9.0%或空腹血糖>11.1 mmol/L的初診糖尿病患者，可進行短期胰島素強化治療路徑，結合臨床推薦治療時間在2周～3個月為宜[1]。胰島素強化治療是指在飲食控制和運動療法的基礎上，通過每日3次或4次注射胰島素，或使用胰島素泵使血糖得到滿意控制。胰島素泵持續胰島素皮下輸注（CSⅡ）是采用人工智能控制的胰島素輸注裝置，是更符合生理模式分泌的胰島素給藥方式，已廣泛應用于臨床。一方面提供持續的基礎胰島素分泌量，另一方面可在餐前通過調節器給予追加劑量模擬餐后胰島素分泌的增加，用以控制餐后高血糖，并能夠減少血糖的波動。相比較傳統的多次胰島素注射，可有效規避低血糖發生風險，減少注射次數提高患者的生活質量。

既往關于胰島素強化治療的研究多集中在不同的治療方案及治療時間上的差異[7-8]，但對不同病程的初診T2DM患者強化治療的研究較少，亟需開展臨床研究積累更對的臨床證據。本研究納入60例血糖水平較高的初診T2DM患者，按照病程分為A組（病程：1～6個月）、B組（病程：6～12個月）、C組（病程：≥12個月），結果顯示，所有受試者經過為期2周的胰島素泵強化治療后，空腹及餐后2h血糖得到較好的控制，胰島β功能也得到了顯著改善。同時A組和B組，在改善胰島β細胞功能上優于C組，而A組和B組比較差異無統計學意義。值得注意的是，3組患者在胰島素用量、血糖達標時間等差異有統計學意義。A組和B組較C組胰島素用量少，且血糖達標時間短，A組與B組比較差異無統計學意義。提示與C組患者糖尿病病程較長，胰島β細胞功能破壞嚴重有關。

胰島素強化治療誘導T2DM緩解的機制如下，基礎研究顯示，葡萄糖對胰島β細胞葡萄糖刺激的胰島素分泌（glucose stimulated insulin secretion，GSIs）大體分3個階段：①失敏感期（glucose desensitization）即對葡萄糖刺激反應能力下降；而β細胞中胰島素或顆粒含量變化不大，胰島β細胞對胰島素刺激分泌偶聯方面出現紊亂，但功能完全可逆；②β細胞疲勞期（β-cell exhaustion）是指β細胞胰島素貯備耗竭，即可釋放胰島素缺乏；該階段可以存在形態學的變化，可見β細胞的部分脫顆粒現象，但衰竭的胰島細胞在胰島素合成上無缺陷，在休息時細胞功能亦可完全恢復；③糖毒性期（glucotoxicity），如果高糖環境沒有及時解除，β細胞功能損害進一步破壞進入不可逆階段，開始時出現胰島素基因表達缺陷。此后在結構破壞外，也會出現細胞的凋亡、數量減少[9-11]。第一、二階段即糖尿病早期，為逆轉β細胞功能損害的最佳和關鍵時期，如能在短時間內消除高糖環境，β細胞損害得到恢復，則可在一定程度上達到病情的緩解，進入“蜜月期”。故一、二期為胰島素強化治療的最佳時期。此外，UKPDS證明即使是強化血糖控制結束后，早期強化血糖控制具有“延續效應”。有學者[12]觀察15例經胰島素強化后僅通過飲食控制而不用任何藥物的T2DM患者，在隨訪12、24及36個月時，僅用飲食控制而保持血糖穩態的患者比例分別為80%、53%及40%，最長緩解時間>4年。在胰島素短期強化治療3年后，仍有40%左右患者得到緩解。這與本研究結果相似。在本研究中，對3組患者進行為期1年的隨訪，結果顯示，隨訪治療后3、6、9和12個月，A組糖尿病緩解率70%、70%、60%和50%，B組糖尿病緩解率60%、60%、50%和45%，C組糖尿病緩解率15%、15%、15%和10%。A組和B組明顯優于C組，差異有統計學意義，A組和B組差異無統計學意義。而在所有患者1年后最終治療方案的轉歸中，糖尿病緩解率也高達35%，提示短期胰島素泵強化治療可改善初診T2DM血糖控制和胰島β細胞功能，達到短期糖尿病緩解，而且具有較好的遠期效應。

本研究還發現，3組患者在隨訪1年的過程中，平均血糖水平（HbA1c）均較前有不同程度的上浮（如隨訪3和12個月時比較），差異有統計學意義，但胰島β細胞功能（HOMA-β、HOMA-IR）與前比較，無明顯差異。出現這種現象的原因，考慮為與年齡、規律的門診隨診、院外自我控制飲食、適當運動等有關系。院外隨訪的患者由于個體差異性及隨意性較大，缺乏與住院治療時嚴格的飲食控制、規律用藥及運動鍛煉，從而造成血糖不同程度的上浮。而胰島β細胞功能無明顯差異更好地說明短期胰島素強化治療誘導出了較長期的T2DM的病情緩解。由于本研究樣本量較少，隨訪時間較短，仍需擴大樣本量高質量研究為臨床提供更高級別證據，同時應加強對影響患者緩解率因素及后續治療方案選擇的研究。

綜上所述，本研究發現，胰島素強化治療可以短時期內迅速降低血糖，還可以使有葡萄糖毒性的T2DM患者恢復胰島β細胞功能、提高胰島素敏感性，病程較短（≤1年）的初診T2DM患者胰腺功能恢復更好，血糖達標時間更快、胰島素用量更少。胰島素強化治療還具有“后續效應”，大部分患者1年后良好的血糖控制得到保持，部分患者不用任何降糖藥而血糖控制良好，獲得不同程度的糖尿病緩解期。本次研究或能為臨床工作提供一定的理論依據。

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（張蕾編輯）

Therapeutic effect of insulin pump on newly-diagnosed type 2 diabetes in different course*

You-wei Xu
（Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine for Diabetes，Qinghai Red Cross Hospital，Xining，Qinghai 810001，China）

Objective To study the effects of transient intensive insulin therapy［continuous subcutaneous insulin infusion（CSⅡ）］on glycemic control，islet β-cell function and diabetes remission rate in newly-diagnosed type 2 diabetes patients of different course.Methods In accordance with the disease course，60 patients with type 2 diabetes were divided into three groups（group A：1-6 months，6 months＜group B＜1 year，group C≥1 year）.After CSII，the patients were given insulin or oral hypoglycemic drugs according to comprehensive judgment.All the patients were given 1 year of follow-up and outpatient care every 3 months.Intravenous glucose tolerance tests were done，and blood glucose，insulin and proinsulin were measured before and after therapy and during 1-year follow-up.Results All the patients achieved target glycemic control and improvement of β-cell function after treatment（P ＜0.01）.The patients of the groups A and B had better improvement of β-cell function with lower insulin dosage and shorter time to obtain glycemic control compared to the patients of the group C（P ＜0.01）.During 1-year follow-up，the remission rate of the groups A and B was significantly higher than that of the group C（P ＜0.05）.The islet β-cell function at 3 months and 1 year of follow-up had no statistical differences among the three groups（P ＞0.05）.ConclusionsTransient intensive insulin therapy has favorable outcomes on recovery and maintenance of β-cell function and protracted glycemic remission in patients with newly-diagnosed type 2 diabetes.Furthermore，the patients with short course of disease（≤1 year）achieved better improvement of β-cell function with lower insulin dosage and shorter time to restore standard glucose level.The continuing hypoglycemic effect after 1 year might be due to the effect of metabolic memory.Some patients can even achieve long-term complete clinical remission without using any medicine.The study may provide theoretical basis for clinical work.

type 2 diabetes；insulin pump；intensive therapy；β-cell function；remission stage

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.18.014

1005-8982（2016）18-0068-07

2016-01-11

青海省科學技術廳項目（No：2014-NS-123）